SCRT versus konventionelle RT bei Kindern und jungen Erwachsenen mit niedriggradigen und gutartigen Hirntumoren (SCRT)

1.0 HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

Hirntumoren sind die häufigsten soliden Tumoren bei Kindern und bei angemessener Behandlung kann fast die Hälfte von ihnen langfristig geheilt werden. Bei der Behandlung der meisten dieser Tumoren ist eine Strahlentherapie unerlässlich. Mit der konventionellen Strahlentherapie allein oder in Kombination mit einer Operation und/oder Chemotherapie werden bei Tumoren wie Optikusgliomen, Hypothalamusgliomen, Kraniopharyngeomen, Keimzelltumoren und anderen niedriggradigen Tumoren hervorragende Langzeitkontrollraten von 70 bis 95 % erreicht. Obwohl die Tumorkontrolle wirksam war, gab es Bedenken hinsichtlich der behandlungsbedingten Morbidität.

Dazu gehörten kognitive Dysfunktionen bei 38 %, motorische Defizite bei 25 %, Sehstörungen bei 20 %, hormonelle Dysfunktionen bei 20 % und psychisch-emotionale Probleme bei 14 % der Überlebenden.

Es ist schwierig, aus diesen Berichten den genauen Beitrag jedes dieser Faktoren und die Art und Weise, wie sie miteinander interagieren, zu ermitteln. Es wird angenommen, dass die Strahlentherapie zumindest teilweise dafür verantwortlich ist, ihre genaue Rolle muss jedoch noch quantifiziert werden. Die meisten Hinweise auf neuropsychische und kognitive Dysfunktionen nach der Strahlentherapie stammen aus retrospektiven Studien zur Ganzhirn-Strahlentherapie.

Neuroendokrine Dysfunktionen sind gut dokumentierte Spätfolgen nach der Behandlung von Patienten mit Hirntumoren. Dies könnte entweder auf eine direkte Beteiligung des Tumors an der Hypophysen-Hypothalamus-Achse (PHA) oder auf eine chirurgische oder strahlenbedingte Schädigung dieser Region zurückzuführen sein. Bei Tumoren, die nicht direkt an der PHA beteiligt sind, ist die Schädelbestrahlung die häufigste Ursache für eine neuroendokrine Dysfunktion. Bei einer Ganzhirn-Strahlentherapie oder wenn der Tumor selbst aus dieser Region entsteht, wird die PHA-Region zwangsläufig einer Strahlung ausgesetzt. Für die Behandlung von Tumoren, die an PHA angrenzen, diese aber nicht betreffen, kann es häufig ein Teil des Zielvolumens der Strahlentherapieplanung sein, das den Bruttotumor und einen Spielraum umfasst, um etwaige mikroskopische Erkrankungen und mögliche Ungenauigkeiten bei der täglichen Einrichtung zu berücksichtigen und somit erhebliche Dosen zu erhalten . Bei der Behandlung von Tumoren kann die Region manchmal auch außerhalb dieser Region in den Eintritts-/Austrittspfad von Strahlenbündeln geraten. Strahlenbedingte hormonelle Anomalien sind im Allgemeinen dosisabhängig und können sich viele Jahre nach der Bestrahlung entwickeln. Um die Auswirkungen endokriner Störungen auf die körperliche, geistige und sexuelle Entwicklung zu verringern, ist es wichtig, sie rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln. Der frühzeitige Ersatz von Wachstumshormonen ist die einzige Möglichkeit, die durch den Mangel verursachte Wachstumsverzögerung zu minimieren. Allerdings ist die Behandlung teuer und hat erhebliche finanzielle Auswirkungen, insbesondere in unserem Land. Die jährlichen Kosten für den GH-Ersatz betragen etwa 200.000,00 Rupien. Dies ist für die überwiegende Mehrheit der indischen Eltern unerschwinglich, ebenso wie die Kosten für LHRH-Analoga, was nützlich ist, um eine frühe Epiphysenfusion und Wachstumsstörungen bei Kindern mit vorzeitiger Pubertät nach Bestrahlung oder Tumoren zu verhindern.

1.4 Entwicklung der stereotaktischen konformen Strahlentherapie (SCRT) Herkömmliche Strahlentherapietechniken umfassen im Allgemeinen die Verwendung von 2–3 Strahlen, die den Tumor abdecken, und eines Spielraums von 1–3 cm für etwaige subklinische Erkrankungen und physikalische Ungenauigkeiten bei der täglichen Behandlung. Im letzten Jahrzehnt gab es enorme technologische Fortschritte bei der Strahlentherapieplanung und der genauen Behandlungsdurchführung. Techniken der stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) und stereotaktischen Strahlentherapie (SRT) umfassen eine feste und genaue Immobilisierung mit festen oder verschiebbaren Rahmen, eine hochpräzise dreidimensionale (3-D) Ziellokalisierung mit CT/CT-MRT-Fusion und fokussierte Strahlungsabgabe. Dies wird entweder mit einer Kobalteinheit mit mehreren Quellen (Gammamesser) oder mit mehreren Lichtbögen unter Verwendung eines modifizierten konventionellen Linearbeschleunigers erreicht. Solche herkömmlichen stereotaktischen Bestrahlungstechniken erzeugen typischerweise kugelförmige Hochdosisvolumina und sind daher nur für kleine kugelförmige Läsionen geeignet. Ein Großteil der für eine Strahlentherapie in Betracht gezogenen Hirntumoren ist jedoch nicht kugelförmig und erstreckt sich häufig auf angrenzende Strukturen. Um große nicht-sphärische Volumina mit herkömmlicher SRS zu behandeln, ist die Zugabe mehrerer kleiner kugelförmiger Hochdosis-Volumina erforderlich, was als Behandlung mit mehreren Isozentren bezeichnet wird. Die Überlappung hochdosierter Sphären führt zu einer Dosisinhomogenität, die mit einem höheren Auftreten strahlenbedingter Komplikationen verbunden ist. Es wurde bereits früher gezeigt, dass der optimale Weg zur Bereitstellung einer hochpräzisen lokalen Bestrahlung größerer, nicht sphärischer Ziele die Verwendung mehrerer konformer fester Felder mit individueller Abschirmung jedes Strahlungsfelds entsprechend der Form des Ziels ist. Dieses Prinzip der konformen Therapie kombiniert mit der Präzision der stereotaktischen Lokalisierung und der fokussierten Strahlenabgabe wird als stereotaktische konforme Strahlentherapie (SCRT) bezeichnet.

Traditionell wurde die stereotaktische Bestrahlung in einer einzigen Sitzung als Einzelfraktions-Radiochirurgie durchgeführt. Es ist bekannt, dass hohe Strahlungsdosen, die in einer Fraktion verabreicht werden, mit einem hohen Risiko einer strahleninduzierten Schädigung des normalen Gewebes verbunden sind, und dies gilt insbesondere für das Zentralnervensystem. Die Gabe von Strahlung in kleinen Einzeldosen ermöglicht die Abgabe höherer Strahlendosen ohne ernsthafte Schädigung des normalen Gewebes, was besonders wichtig für normale ZNS-Strukturen ist. Es wurde gezeigt, dass Einzelfraktions-SRS mit erheblicher neurologischer Toxizität für den Sehapparat, die Hirnnerven und das normale Gehirn verbunden ist. Durch den Einsatz hochpräziser, verschiebbarer, nicht-invasiver Immobilisierungsmittel ist es möglich geworden, stereotaktische Bestrahlung in fraktionierter Form durchzuführen. Die Technik der SCRT kombiniert die Präzision der fokussierten Strahlungsabgabe mit den radiobiologischen Vorteilen der Fraktionierung. Es sorgt außerdem für eine homogene Dosisverteilung innerhalb des bestrahlten Volumens und verringert so das Schadensrisiko weiter.

Das grundlegende Ziel der hochpräzisen SCRT besteht darin, einen hohen Dosisunterschied zwischen dem Tumor und dem umgebenden normalen Gewebe zu erreichen. Dies ermöglicht entweder eine Erhöhung der Tumordosis zur Verbesserung der lokalen Kontrolle oder eine potenzielle Verringerung der Strahlenschädigung des normalen Gewebes. Eine weitere Optimierung der Technik mit 3-4 konformen, nicht koplanaren Feldanordnungen hat eine signifikante Dosisreduzierung für das normale Gehirn gezeigt. Vorläufige Erfahrungen, hauptsächlich bei Erwachsenen, haben gezeigt, dass diese Technik in der Routinepraxis einer vielbeschäftigten Strahlentherapieabteilung durchführbar ist. Die ersten Ergebnisse hinsichtlich der lokalen Kontrolle sind dieselben wie bei der konventionellen Strahlentherapie, wobei das umgebende normale Gehirn und angrenzende kritische Strukturen stärker geschont werden. Während die Erfahrung bei kleinen Kindern begrenzt ist, deuten einige Berichte darauf hin, dass dies auch bei dieser Population möglich ist. Die Technik hat das Potenzial, die Dosis an allen kritischen Stellen in der Nähe des Tumors wie dem Hypophysen-Hypothalamus-Komplex, der Cochlea, dem Hirnstamm, dem Sehapparat und den mesialen Temporallappen zu minimieren, die vermutlich die häufigsten Stellen für Strahlenschäden sind, die zu Spätschäden führen Morbidität.

NOTWENDIGKEIT DER VORLIEGENDEN STUDIE Die Feststellung signifikanter Langzeiteffekte bei einem großen Teil der Überlebenden von Hirntumoren erfordert die Entwicklung von Behandlungsstrategien, die darauf ausgelegt sind, deren Auswirkungen auf die Lebensqualität zu minimieren. Obwohl die genaue Rolle der Strahlentherapie bei der Entstehung verschiedener Folgeerscheinungen nach der Behandlung nicht geklärt ist, wird allgemein angenommen, dass sie zumindest teilweise für diese Auswirkungen verantwortlich ist. Es gab Versuche, die Behandlung dahingehend zu ändern, dass eine Strahlentherapie vermieden, verzögert oder die gesamte Strahlendosis für den Tumor verringert wurde, um deren Auswirkungen auf die Langzeittoxizität zu verringern. Es hat sich jedoch gezeigt, dass eine Reduzierung der Strahlentherapiedosen auf den Tumor zu schlechteren lokalen Kontrollraten führt. Außerdem benötigt ein Großteil der Patienten, bei denen die Bestrahlung verzögert erfolgt, letztendlich doch eine Strahlentherapie in späteren Stadien (37). Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine im Voraus verabreichte Strahlentherapie eine bessere Krankheitskontrolle ermöglicht als eine Strahlentherapie, die zum Zeitpunkt der Tumorprogression verabreicht wird (38,39). Angesichts dieser Daten besteht daher ein immer größerer Bedarf an der Erforschung von Strahlentherapietechniken, die die Bestrahlung des normalen Gehirns und kritischer Strukturen minimieren, ohne die für die Tumorkontrolle wesentlichen Strahlentherapiedosen zu beeinträchtigen. SCRT ist eine moderne hochpräzise Strahlentherapietechnik, die das Volumen des bestrahlten normalen Gehirns reduziert und die Strahlenbelastung kritischer Strukturen minimieren kann.

Bisherige Hinweise auf langfristige Auswirkungen der fokalen Bestrahlung stammen aus retrospektiven Studien und einigen kleinen prospektiven Studien. Es besteht daher ein großer Bedarf, dieses Problem prospektiv bei einer großen Anzahl von Patienten zu untersuchen. Die vorliegende Studie soll prospektiv die Häufigkeit und den Schweregrad neuropsychologischer, kognitiver und neuroendokriner Dysfunktionen nach Strahlentherapie mit konventionellen und stereotaktischen Techniken abschätzen und wäre eine der umfassendsten Studien, die sehr wichtige longitudinale und zuverlässige Daten zu diesen Folgen liefern würde. Die Studie mit 200 Patienten wäre unseres Wissens nach nicht nur die größte jemals durchgeführte Studie, sondern auch die einzige randomisierte Studie, die diese Folgen bei Patienten untersucht, die eine fokale Hirnbestrahlung erhalten.

Die Studie untersucht auch, ob sich die physikalischen Vorteile des modernen technologischen Fortschritts in einem klinischen Nutzen niederschlagen. Dies könnte erhebliche Auswirkungen auf die strahlentherapeutische Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen mit Hirntumoren haben. Das Design der Studie ist einzigartig im Hinblick auf die Bewertung der Wirksamkeit der SCRT im Vergleich zur konventionellen Strahlentherapie im Hinblick auf die langfristige Tumorkontrolle und behandlungsbedingte Komplikationen.

Wenn es der vorliegenden Studie gelingt, die Häufigkeit und Schwere strahlentherapiebedingter Folgen durch die SCRT-Technik zu reduzieren, würde dies zweifellos einen enormen Nutzen für diese Patienten mit sich bringen. Eine mögliche Reduzierung der neuroendokrinen Folgeerscheinungen würde nicht nur die Lebensqualität der Patienten verbessern, sondern auch zu erheblichen finanziellen Einsparungen führen. Dies ist von entscheidender Bedeutung für Patienten, die in Entwicklungsländern leben, wo die Kosten für die endokrinologische Behandlung in Form von Hormontests und deren Ersatz weitgehend unerschwinglich sind.

Bis Januar 2009 haben wir bisher 128 Patienten in die Studie aufgenommen