SCRT versus conventionele RT bij kinderen en jongvolwassenen met laaggradige en goedaardige hersentumoren (SCRT)

1.0 ACHTERGROND EN RATIONALE

Hersentumoren zijn de meest voorkomende solide tumoren bij kinderen en met de juiste behandeling geneest bijna de helft van hen op lange termijn. Radiotherapie is essentieel bij de behandeling van de meeste van deze tumoren. Conventionele radiotherapie alleen of in combinatie met chirurgie en/of chemotherapie bij tumoren zoals optische gliomen, hypothalamische gliomen, craniofaryngiomen, kiemceltumoren en andere laaggradige tumoren bereikt uitstekende controlepercentages op lange termijn variërend van 70 tot 95%. Hoewel de tumorcontrole effectief was, waren er echter zorgen over aan de behandeling gerelateerde morbiditeit.

waaronder cognitieve stoornissen bij 38%, motorische stoornissen bij 25%, visusstoornissen bij 20%, hormonale stoornissen bij 20% en psychologisch-emotionele problemen bij 14% van de overlevenden.

Het is moeilijk om uit deze rapporten de exacte bijdrage van elk van deze factoren en hun wisselwerking met elkaar vast te stellen. Aangenomen wordt dat radiotherapie op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk is, hoewel de exacte rol ervan nog moet worden gekwantificeerd. Het meeste bewijs met betrekking tot neuropsychologische en cognitieve stoornissen na radiotherapie is afkomstig van retrospectieve onderzoeken met radiotherapie van de hele hersenen.

Neuro-endocriene disfunctie is goed gedocumenteerde late gevolgen na behandeling van patiënten met hersentumoren. Dit kan het gevolg zijn van directe betrokkenheid van de hypofyse-hypothalamische as (PHA) door de tumor of als gevolg van chirurgische of bestralingsschade aan dit gebied. Voor tumoren waarbij de PHA niet direct betrokken is, is de meest voorkomende oorzaak van neuro-endocriene disfunctie craniale bestraling. PHA-regio ontvangt onvermijdelijk bestraling met radiotherapie van de hele hersenen of als de tumor zelf uit deze regio ontstaat. Voor de behandeling van tumoren die grenzen aan PHA, maar er niet bij betrokken zijn, kan het vaak een onderdeel zijn van het doelvolume van de radiotherapieplanning, inclusief de grove tumor en een marge om rekening te houden met eventuele microscopische ziekte en mogelijke onnauwkeurigheden in de dagelijkse opstelling en dus aanzienlijke doses ontvangen . Het gebied kan soms ook in het ingangs- / uitgangspad van stralingsbundels komen tijdens de behandeling van tumoren, zelfs buiten dit gebied. Door straling veroorzaakte hormonale afwijkingen zijn over het algemeen dosisafhankelijk en kunnen zich vele jaren na de bestraling ontwikkelen. Om de impact van endocriene stoornissen op de fysieke, mentale en seksuele ontwikkeling te verminderen, is het belangrijk om ze tijdig op te sporen en te behandelen. Vroegtijdige vervanging van groeihormoon is de enige manier om groeivertraging als gevolg van een tekort te minimaliseren, maar de behandeling is duur en heeft aanzienlijke financiële gevolgen, vooral in ons land. De jaarlijkse kosten van GH-vervanging bedragen ongeveer Rs 200.000,00, wat voor de overgrote meerderheid van de Indiase ouders onbetaalbaar is, evenals de kosten van LHRH-analogen, wat nuttig is om vroege epifysaire fusie en groeiachterstand te voorkomen bij kinderen met post-bestraling of tumorgerelateerde vroegtijdige puberteit.

1.4 Evolutie van stereotactische conforme radiotherapie (SCRT) Conventionele radiotherapietechnieken omvatten over het algemeen het gebruik van 2-3 stralingsbundels die de tumor bedekken en een marge van 1-3 cm voor eventuele subklinische ziekten en fysieke onnauwkeurigheden bij de dagelijkse behandeling. In de afgelopen tien jaar is er een enorme technologische vooruitgang geboekt op het gebied van radiotherapieplanning en accurate behandeling. Stereotactische radiochirurgie (SRS) en stereotactische radiotherapie (SRT) technieken omvatten stevige en nauwkeurige immobilisatie met vaste of verplaatsbare frames, zeer nauwkeurige driedimensionale (3D) doellokalisatie met CT/CT-MRI-fusie en gerichte stralingsafgifte. Dit wordt bereikt met een kobalteenheid met meerdere bronnen (gamma-mes) of met meerdere bogen met behulp van een gemodificeerde conventionele lineaire versneller. Dergelijke conventionele stereotactische bestralingstechnieken produceren typisch sferische hoge dosisvolumes en zijn daarom alleen geschikt voor kleine sferische laesies. Een meerderheid van de hersentumoren die voor radiotherapie in aanmerking komen, is echter niet bolvormig en breidt zich vaak uit naar aangrenzende structuren. Om grote niet-sferische volumes te behandelen met conventionele SRS is de toevoeging van meerdere kleine sferische hoge dosisvolumes vereist, beschreven als behandeling met meerdere isocentra. De overlap van bollen met een hoge dosis resulteert in dosisinhomogeniteit, wat in verband is gebracht met een hogere incidentie van door straling veroorzaakte complicaties. Eerder is aangetoond dat de optimale manier om zeer nauwkeurige gelokaliseerde bestraling af te leveren aan grotere niet-sferische doelen het gebruik is van meerdere conforme vaste velden met geïndividualiseerde afscherming van elk stralingsveld dat overeenkomt met de vorm van het doel. Dit principe van conforme therapie gecombineerd met de precisie van stereotactische lokalisatie en gerichte bestraling wordt beschreven als stereotactische conforme radiotherapie (SCRT).

Traditioneel wordt stereotactische bestraling in één sessie toegediend als radiochirurgie met een enkele fractie. Het is bekend dat hoge doses straling die in één fractie worden gegeven, gepaard gaan met een hoog risico op door straling veroorzaakte schade aan normaal weefsel en dit geldt met name voor het centrale zenuwstelsel. Door bestraling in kleine individuele doses toe te dienen, kunnen hogere stralingsdoses worden toegediend zonder ernstig letsel aan de normale weefsels, wat vooral belangrijk is voor normale CZS-structuren. Er is aangetoond dat SRS met een enkele fractie geassocieerd is met aanzienlijke neurologische toxiciteit voor het optische apparaat, de hersenzenuwen en de normale hersenen. Met de toepassing van zeer nauwkeurige verplaatsbare niet-invasieve immobilisatiemiddelen is het mogelijk geworden om stereotactische bestraling op gefractioneerde wijze toe te dienen. De techniek van SCRT combineert de precisie van gerichte stralingsafgifte en de radiobiologische voordelen van fractionering. Het zorgt ook voor een homogene dosisverdeling binnen het bestraalde volume, waardoor het risico op schade verder wordt verkleind.

Het basisdoel van SCRT met hoge precisie is het bereiken van een groot dosisverschil tussen de tumor en de omliggende normale weefsels. Dit maakt ofwel een verhoging van de tumordosis mogelijk om de lokale controle te verbeteren of een potentiële vermindering van stralingsschade aan de normale weefsels. Verdere optimalisatie van de techniek met 3-4 conforme niet-coplanaire veldrangschikking heeft geleid tot een significante dosisverlaging voor de normale hersenen. Voorlopige ervaringen, voornamelijk bij volwassenen, hebben aangetoond dat deze techniek haalbaar is tijdens de routinepraktijk van een drukke radiotherapieafdeling. De eerste resultaten in termen van lokale controle zijn dezelfde als die met conventionele radiotherapie, met een verhoogde ontziening van de omliggende normale hersenen en aangrenzende kritieke structuren. Hoewel de ervaring bij jonge kinderen beperkt is, hebben enkele rapporten gesuggereerd dat het ook bij deze populatie mogelijk is. De techniek heeft het potentieel om de dosis te minimaliseren naar elke kritieke plaats dicht bij de tumor, zoals het hypofyse-hypothalamuscomplex, het slakkenhuis, de hersenstam, het optisch apparaat en de mesiale temporale kwabben, waarvan wordt aangenomen dat dit de meest voorkomende plaatsen zijn van stralingsschade die leidt tot late ziektecijfers.

BEHOEFTE AAN DE HUIDIGE STUDIE De bevinding van significante langetermijneffecten bij een groot deel van de overlevenden van hersentumoren vereist de ontwikkeling van behandelingsstrategieën die zijn ontworpen om hun impact op de kwaliteit van leven te minimaliseren. Hoewel de precieze rol van radiotherapie bij het veroorzaken van verschillende gevolgen na de behandeling niet is vastgesteld, wordt algemeen aangenomen dat deze op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk is voor deze effecten. Er zijn pogingen gedaan om de behandeling aan te passen door radiotherapie te vermijden, uit te stellen of de totale stralingsdosis van de tumor te verminderen om de impact ervan op de toxiciteit op lange termijn te verminderen. Het is echter aangetoond dat verlaging van de radiotherapiedoses voor de tumor leidt tot slechtere lokale controlepercentages. Ook heeft een meerderheid van de patiënten bij wie de bestraling wordt uitgesteld uiteindelijk in latere stadia radiotherapie nodig (37). Er zijn ook aanwijzingen dat vooraf gegeven radiotherapie een betere ziektecontrole oplevert dan radiotherapie die wordt gegeven op het moment van tumorprogressie (38,39). In het licht van deze gegevens is er daarom een ​​steeds grotere behoefte om radiotherapietechnieken te onderzoeken die de bestraling van de normale hersenen en kritieke structuren minimaliseren zonder de radiotherapiedoses die essentieel zijn voor tumorcontrole in gevaar te brengen. SCRT is een moderne uiterst nauwkeurige radiotherapietechniek, die het volume van normale bestraalde hersenen vermindert en de mogelijkheid heeft om de doses voor kritieke structuren te minimaliseren.

Het bewijs van langetermijneffecten van focale bestraling tot nu toe is afkomstig van retrospectieve onderzoeken en enkele kleine prospectieve onderzoeken. Er is daarom een ​​grote behoefte om dit probleem op een prospectieve manier te evalueren bij een groot aantal patiënten. De huidige studie is ontworpen om prospectief de incidentie en ernst van neuropsychologische, cognitieve en neuro-endocriene disfunctie te schatten na radiotherapie die wordt toegediend met conventionele en stereotactische technieken en zou een van de meest uitgebreide onderzoeken zijn die zeer belangrijke longitudinale en betrouwbare gegevens over deze gevolgen opleveren. De studie waarbij 200 patiënten betrokken waren, zou naar ons beste weten niet alleen de grootste studie ooit zijn die tot nu toe is uitgevoerd, maar ook de enige gerandomiseerde studie die deze gevolgen beoordeelt bij patiënten die focale hersenbestraling krijgen.

De studie onderzoekt ook of de fysieke voordelen van moderne technologische vooruitgang zich vertalen in klinische voordelen. Dit kan belangrijke implicaties hebben voor de radiotherapeutische behandeling van kinderen en jongvolwassenen met hersentumoren. De studie is uniek in termen van het evalueren van de werkzaamheid van SCRT met betrekking tot conventionele radiotherapie in termen van tumorcontrole op lange termijn en behandelingsgerelateerde complicaties.

Als het huidige onderzoek erin slaagt de incidentie en ernst van radiotherapiegerelateerde gevolgen door SCRT-techniek te verminderen, zou dit ongetwijfeld een enorm voordeel opleveren voor deze patiënten. Een mogelijke vermindering van de neuro-endocriene gevolgen zal niet alleen de levenskwaliteit van de patiënten verbeteren, maar zou ook een grote financiële besparing opleveren. Dit is van cruciaal belang bij patiënten die in ontwikkelingslanden wonen, waar de kosten van endocrinologisch beheer in termen van hormonale tests en hun vervanging grotendeels onbetaalbaar zijn.

We hebben tot januari 2009 tot nu toe 128 patiënten in de proef verzameld