SCRT kontra konventionell RT hos barn och unga vuxna med låggradiga och godartade hjärntumörer (SCRT)

1.0 BAKGRUND OCH BAKGRUND

Hjärntumörer är de vanligaste solida tumörerna hos barn och med lämplig behandling uppnår nästan hälften av dem långvarig bot. Strålbehandling är avgörande för hanteringen av en majoritet av dessa tumörer. Konventionell strålbehandling ensam eller i kombination med kirurgi och/eller kemoterapi i tumörer såsom optiska gliom, hypotalamiska gliom, kraniofaryngiom, könscellstumörer och andra låggradiga tumörer uppnår utmärkta långtidskontroller som sträcker sig från 70 till 95 %. Men även om tumörkontrollen har varit effektiv har det funnits oro för behandlingsrelaterad sjuklighet.

som inkluderade kognitiv dysfunktion hos 38 %, motorisk underskott hos 25 %, synnedsättning hos 20 %, hormonell dysfunktion hos 20 % och psykologisk-emotionella problem hos 14 % av de överlevande.

Det är svårt att utifrån dessa rapporter fastställa det exakta bidraget från var och en av dessa faktorer och hur de interagerar med varandra. Strålbehandling tros vara åtminstone delvis ansvarig även om dess exakta roll ännu inte är kvantifierad. De flesta bevis för neuropsykologisk och kognitiv dysfunktion efter strålbehandling är från retrospektiva studier som involverar strålbehandling av hela hjärnan.

Neuroendokrin dysfunktion är väldokumenterad sena följdsjukdomar efter behandling av patienter med hjärntumörer. Detta kan antingen bero på direkt involvering av hypofyshypotalamusaxeln (PHA) av tumören eller som ett resultat av kirurgisk eller strålningsskada i denna region. För tumörer som inte direkt involverar PHA är den vanligaste orsaken till neuroendokrin dysfunktion kranial bestrålning. PHA-regionen får oundvikligen strålning med strålbehandling av hela hjärnan eller om själva tumören härrör från denna region. För behandling av tumörer som gränsar till PHA men som inte involverar den, kan det ofta vara en del av strålbehandlingsplaneringens målvolym, som inkluderar den totala tumören och en marginal för att ta hänsyn till eventuell mikroskopisk sjukdom och eventuella dagliga inställda felaktigheter och därmed få betydande doser . Området kan också ibland komma i in-/utgångsvägen för strålningsstrålar under behandling av tumörer även borta från denna region. Strålningsinducerade hormonella abnormiteter är i allmänhet dosberoende och kan utvecklas många år efter bestrålning. För att minska effekten av endokrina dysfunktioner på fysisk, mental och sexuell utveckling är det viktigt att upptäcka och behandla dem i tid. Tidig tillväxthormonersättning är det enda sättet att minimera tillväxthämning orsakad av dess brist men behandlingen är dyr med betydande ekonomiska konsekvenser, särskilt i vårt land. Den årliga kostnaden för GH-ersättning är cirka 200 000,00 Rs, vilket är oöverkomligt för den stora majoriteten av de indiska föräldrarna liksom kostnaden för LHRH-analoger, vilket är användbart för att förhindra tidig epifysfusion och hämmad tillväxt hos barn med poststrålning eller tumörrelaterad tidig pubertet.

1.4 Utveckling av stereotaktisk konform strålterapi (SCRT) Konventionella strålterapitekniker involverar i allmänhet användning av 2-3 strålar som täcker tumören och en marginal på 1-3 cm för eventuell subklinisk sjukdom och fysiska felaktigheter i den dagliga behandlingen. Det senaste decenniet har sett enorma tekniska framsteg när det gäller planering av strålbehandling och korrekt behandlingsleverans. Stereotaktisk strålkirurgi (SRS) och stereotaktisk strålterapi (SRT)-tekniker involverar fast och exakt immobilisering med fasta eller flyttbara ramar, högprecision tredimensionell (3-D) mållokalisering med CT/CT-MRI-fusion och fokuserad strålningsleverans. Detta uppnås antingen med en koboltenhet med flera källor (gammakniv) eller med flera bågar med en modifierad konventionell linjäraccelerator. Sådana konventionella stereotaktiska bestrålningstekniker producerar typiskt sfäriska höga dosvolymer och är därför endast lämpliga för små sfäriska lesioner. En majoritet av de hjärntumörer som övervägs för strålbehandling är dock inte sfäriska och sträcker sig ofta till intilliggande strukturer. För att behandla stora icke-sfäriska volymer med konventionell SRS krävs tillägg av flera små sfäriska högdosvolymer som beskrivs som multipel isocenterbehandling. Överlappningen av högdossfärer resulterar i dosinhomogenitet, vilket har associerats med en högre förekomst av strålningsinducerade komplikationer. Det har tidigare visats att det optimala sättet att leverera lokaliserad bestrålning med hög precision till större icke-sfäriska mål är att använda flera konforma fasta fält med individualiserad avskärmning av varje strålningsfält som överensstämmer med målets form. Denna princip för konform terapi i kombination med precisionen av stereotaktisk lokalisering och fokuserad strålbehandling beskrivs som stereotaktisk konform strålterapi (SCRT).

Traditionellt har stereotaktisk bestrålning levererats i en ensession som strålkirurgi i en fraktion. Höga doser av strålning som ges i en fraktion är kända för att vara associerade med en hög risk för strålningsinducerad skada på normal vävnad och detta gäller särskilt för det centrala nervsystemet. Att ge strålning i små individuella doser möjliggör leverans av högre stråldoser utan allvarlig skada på de normala vävnaderna, vilket är särskilt viktigt för normala CNS-strukturer. Enkel fraktion av SRS har visat sig vara associerad med betydande neurologisk toxicitet för den optiska apparaten, kranialnerverna och normal hjärna. Med tillämpning av högprecisionsflyttbara icke-invasiva medel för immobilisering har det blivit möjligt att leverera stereotaktisk bestrålning på ett fraktionerat sätt. SCRT-tekniken kombinerar precisionen av fokuserad strålningsleverans och de radiobiologiska fördelarna med fraktionering. Det säkerställer också en homogen dosfördelning inom den bestrålade volymen, vilket ytterligare minskar risken för skador.

Det grundläggande syftet med SCRT med hög precision är att uppnå en hög dosskillnad mellan tumören och den omgivande normala vävnaden. Detta möjliggör antingen en ökning av tumördosen för att förbättra lokal kontroll eller för en potentiell minskning av strålningsskador på de normala vävnaderna. Ytterligare optimering av tekniken som involverar 3-4 konforma icke-koplanära fältarrangemang har visat en signifikant dosreduktion till den normala hjärnan. Preliminära erfarenheter, främst hos vuxna, har visat att denna teknik är genomförbar under rutinövningen på en upptagen strålbehandlingsavdelning. Tidiga resultat när det gäller lokal kontroll är desamma som med konventionell strålbehandling, med en ökad skoning av den omgivande normala hjärnan och angränsande kritiska strukturer. Även om erfarenheten är begränsad hos små barn, har ett fåtal rapporter föreslagit att det också är genomförbart i denna population. Tekniken har potential att minimera dosen till alla kritiska ställen nära tumören som hypofys-hypotalamuskomplex, snäcka, hjärnstam, optisk apparatur och mesial tinningloberna, som tros vara de vanliga ställena för strålningsskada som leder till sen sjuklighet.

BEHOV AV DEN NUVARANDE STUDIEN Upptäckten av betydande långsiktiga effekter hos en stor del av hjärntumöröverlevande kräver utveckling av behandlingsstrategier utformade för att minimera deras inverkan på livskvaliteten. Även om strålbehandlingens exakta roll i orsaken till olika följdsjukdomar efter behandling inte är fastställda, anses den generellt vara åtminstone delvis ansvarig för dessa effekter. Det har gjorts försök att modifiera hanteringen i termer av att undvika, fördröja strålbehandling eller minska den totala stråldosen till tumören i syfte att minska dess påverkan på långtidstoxiciteten. Reduktion av strålbehandlingsdoser till tumören har dock visat sig resultera i sämre lokala kontrollfrekvenser. En majoritet av de patienter hos vilka strålningen är försenad behöver så småningom strålbehandling i senare skeden (37). Det finns också bevis för att strålbehandling som ges i förväg ger överlägsen sjukdomskontroll än strålbehandling som ges vid tidpunkten för tumörprogression (38,39). I ljuset av dessa data finns det därför ett ständigt ökande behov av att utforska tekniker för strålbehandling som minimerar bestrålningen till den normala hjärnan och kritiska strukturer utan att kompromissa med strålbehandlingsdoser som är nödvändiga för tumörkontroll. SCRT är en modern strålbehandlingsteknik med hög precision, som minskar volymen av normal hjärnstrålning och har förmågan att minimera doserna till kritiska strukturer.

Bevisen för långtidseffekter av fokal bestrålning hittills är från retrospektiva studier och några små prospektiva studier. Det finns därför ett stort behov av att utvärdera denna fråga på ett prospektivt sätt hos ett stort antal patienter. Den föreliggande studien är utformad för att prospektivt uppskatta förekomsten och svårighetsgraden av neuropsykologisk, kognitiv och neuroendokrin dysfunktion efter strålbehandling med konventionella och stereotaktiska tekniker och skulle vara en av de mest omfattande studierna som ger mycket viktiga longitudinella och tillförlitliga data om dessa följdsjukdomar. Studien med 200 patienter skulle, så vitt vi vet, inte bara vara den största studien som någonsin genomförts hittills utan också den enda randomiserade studien som bedömer dessa följdsjukdomar hos patienter som får fokal hjärnbestrålning.

Studien undersöker också om de fysiska fördelarna med moderna tekniska framsteg översätts i klinisk nytta. Detta kan ha betydande implikationer i den radioterapeutiska behandlingen av barn och unga vuxna med hjärntumörer. Studien är unik i design när det gäller att utvärdera effektiviteten av SCRT med avseende på konventionell strålbehandling när det gäller långsiktig tumörkontroll och behandlingsrelaterade komplikationer.

Om den aktuella studien lyckas minska förekomsten och svårighetsgraden av strålbehandlingsrelaterade följdsjukdomar med SCRT-teknik, skulle det utan tvekan resultera i en enorm fördel för dessa patienter. En eventuell minskning av de neuroendokrina följderna kommer inte bara att förbättra patienternas livskvalitet utan skulle också resultera i stora ekonomiska besparingar. Detta är kritiskt för patienter som bor i utvecklingsländerna där kostnaden för endokrinologisk behandling i form av hormonella analyser och deras ersättning till stor del är oöverkomliga.

Vi har fram till januari 2009 samlat på oss 128 patienter hittills i försöket