SCRT versus RT convencional em crianças e adultos jovens com tumores cerebrais benignos e de baixo grau (SCRT)

1.0 ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

Os tumores cerebrais são os tumores sólidos mais comuns em crianças e, com tratamento adequado, quase metade deles atinge a cura em longo prazo. A radioterapia é essencial no tratamento da maioria desses tumores. A radioterapia convencional sozinha ou em combinação com cirurgia e/ou quimioterapia em tumores como gliomas ópticos, gliomas hipotalâmicos, craniofaringiomas, tumores de células germinativas e outros tumores de baixo grau atinge excelentes taxas de controle a longo prazo, variando de 70 a 95%. No entanto, embora o controle do tumor tenha sido eficaz, houve preocupações sobre a morbidade relacionada ao tratamento.

que incluiu disfunção cognitiva em 38%, déficit motor em 25%, deficiência visual em 20%, disfunção hormonal em 20% e problemas psicoemocionais em 14% dos sobreviventes.

É difícil determinar a partir desses relatórios a contribuição exata de cada um desses fatores e como eles interagem entre si. Acredita-se que a radioterapia seja pelo menos parcialmente responsável, embora seu papel exato ainda não tenha sido quantificado. A maioria das evidências sobre disfunção neuropsicológica e cognitiva pós-radioterapia é proveniente de estudos retrospectivos envolvendo radioterapia cerebral total.

A disfunção neuroendócrina é uma sequela tardia bem documentada após o tratamento de pacientes com tumores cerebrais. Isso pode ser devido ao envolvimento direto do eixo hipotalâmico hipofisário (PHA) pelo tumor ou como resultado de lesão cirúrgica ou por radiação nessa região. Para tumores que não envolvem diretamente o PHA, a causa mais comum de disfunção neuroendócrina é a irradiação craniana. A região PHA inevitavelmente recebe radiação com radioterapia cerebral total ou se o próprio tumor surgir dessa região. Para o tratamento de tumores adjacentes ao PHA, mas não o envolvendo, pode frequentemente fazer parte do volume alvo do planejamento da radioterapia, que inclui o tumor macroscópico e uma margem para contabilizar qualquer doença microscópica e possíveis imprecisões de configuração diária e, assim, receber doses significativas . A região também pode, às vezes, entrar no caminho de entrada/saída dos feixes de radiação durante o tratamento de tumores mesmo distantes dessa região. As anormalidades hormonais induzidas pela radiação são geralmente dependentes da dose e podem se desenvolver muitos anos após a irradiação. Para reduzir o impacto das disfunções endócrinas no desenvolvimento físico, mental e sexual, é importante detectá-las e tratá-las a tempo. A reposição precoce do hormônio do crescimento é a única forma de minimizar o retardo do crescimento causado por sua deficiência, mas o tratamento é caro e com implicações financeiras significativas, especialmente em nosso país. O custo anual da reposição do GH é de aproximadamente Rs 200.000,00, o que é proibitivo para a grande maioria dos pais indianos, assim como o custo dos análogos de LHRH, que são úteis para prevenir a fusão epifisária precoce e o crescimento atrofiado em crianças com pós-radiação ou puberdade precoce relacionada a tumor.

1.4 Evolução da radioterapia conformada estereotáxica (SCRT) As técnicas convencionais de radioterapia geralmente envolvem o uso de 2 a 3 feixes de radiação cobrindo o tumor e uma margem de 1 a 3 cm para qualquer doença subclínica e imprecisões físicas no tratamento diário. A última década assistiu a enormes avanços tecnológicos no planejamento da radioterapia e na entrega precisa do tratamento. As técnicas de radiocirurgia estereotáxica (SRS) e radioterapia estereotáxica (SRT) envolvem imobilização firme e precisa com estruturas fixas ou relocáveis, localização de alvo tridimensional (3-D) de alta precisão com fusão CT/CT-MRI e entrega de radiação focada. Isso é obtido com uma unidade de cobalto de fonte múltipla (faca gama) ou com arcos múltiplos usando um acelerador linear convencional modificado. Tais técnicas de irradiação estereotáxica convencionais produzem tipicamente volumes esféricos de alta dose e são, portanto, adequados apenas para pequenas lesões esféricas. A maioria dos tumores cerebrais considerados para radioterapia, no entanto, não são esféricos e freqüentemente se estendem para estruturas adjacentes. Para tratar grandes volumes não esféricos com SRS convencional, é necessária a adição de múltiplos pequenos volumes esféricos de alta dose descritos como tratamento isocêntrico múltiplo. A sobreposição de esferas de alta dose resulta em não homogeneidade de dose, que tem sido associada a uma maior incidência de complicações induzidas por radiação. Foi demonstrado anteriormente que a maneira ideal de fornecer irradiação localizada de alta precisão para alvos não esféricos maiores é com o uso de múltiplos campos fixos conformes com blindagem individualizada de cada campo de radiação em conformidade com a forma do alvo. Este princípio de terapia conformada combinado com a precisão da localização estereotáxica e distribuição de radiação focalizada é descrito como radioterapia conformada estereotáxica (SCRT).

Tradicionalmente, a irradiação estereotáxica é realizada em uma sessão como radiocirurgia de fração única. Sabe-se que altas doses de radiação administradas em uma fração estão associadas a um alto risco de dano induzido por radiação ao tecido normal e isso é particularmente verdadeiro para o sistema nervoso central. A administração de radiação em pequenas doses individuais permite a aplicação de doses mais altas de radiação sem lesões graves aos tecidos normais, o que é especialmente importante para as estruturas normais do SNC. Foi demonstrado que a SRS de fração única está associada a uma toxicidade neurológica considerável para o aparelho óptico, os nervos cranianos e o cérebro normal. Com a aplicação de meios de imobilização não invasivos relocalizáveis ​​de alta precisão, tornou-se possível fornecer irradiação estereotáxica de maneira fracionada. A técnica de SCRT combina a precisão da entrega de radiação focalizada e as vantagens radiobiológicas do fracionamento. Também garante a distribuição homogênea da dose dentro do volume irradiado, reduzindo ainda mais o risco de danos.

O objetivo básico da SCRT de alta precisão é alcançar um diferencial de alta dose entre o tumor e os tecidos normais circundantes. Isso permite um aumento na dose do tumor para melhorar o controle local ou uma diminuição potencial nos danos da radiação aos tecidos normais. A otimização adicional da técnica envolvendo o arranjo de campo não coplanar conforme 3-4 mostrou uma redução significativa da dose no cérebro normal. A experiência preliminar, principalmente em adultos, mostrou que esta técnica é viável durante a prática de rotina de um departamento de radioterapia movimentado. Os primeiros resultados em termos de controle local são os mesmos da radioterapia convencional, com maior preservação do cérebro normal circundante e das estruturas críticas adjacentes. Embora a experiência seja limitada em crianças pequenas, alguns relatos sugeriram que ela também é viável nessa população. A técnica tem o potencial de minimizar a dose em qualquer local crítico próximo ao tumor, como complexo hipófise-hipotalâmico, cóclea, tronco cerebral, aparelho óptico e lobos temporais mesiais, que se acredita serem os locais comuns de lesão por radiação que leva a lesões tardias morbidade.

NECESSIDADE DO PRESENTE ESTUDO A constatação de efeitos significativos a longo prazo em uma grande proporção de sobreviventes de tumores cerebrais exige o desenvolvimento de estratégias de tratamento destinadas a minimizar seu impacto na qualidade de vida. Embora o papel preciso da radioterapia na causa de várias sequelas pós-tratamento não esteja estabelecido, geralmente acredita-se que seja pelo menos parcialmente responsável por esses efeitos. Tem havido tentativas de modificar o manejo no sentido de evitar, retardar a radioterapia ou reduzir a dose total de radiação no tumor com vistas a reduzir seu impacto na toxicidade a longo prazo. No entanto, a redução das doses de radioterapia no tumor demonstrou resultar em taxas de controle local mais pobres. Além disso, a maioria dos pacientes nos quais a radiação é retardada eventualmente requer radioterapia em estágios posteriores (37). Há também evidências de que a radioterapia administrada antecipadamente produz controle superior da doença do que a radioterapia administrada no momento da progressão do tumor (38,39). À luz desses dados, há, portanto, uma necessidade cada vez maior de explorar técnicas de radioterapia minimizando a irradiação para o cérebro normal e estruturas críticas sem comprometer as doses de radioterapia essenciais para o controle do tumor. SCRT é uma técnica moderna de radioterapia de alta precisão, que reduz o volume de cérebro normal irradiado e tem a capacidade de minimizar as doses em estruturas críticas.

A evidência dos efeitos a longo prazo da irradiação focal até agora é de estudos retrospectivos e alguns pequenos ensaios prospectivos. Há, portanto, uma grande necessidade de avaliar essa questão de forma prospectiva em um grande número de pacientes. O presente estudo foi projetado para estimar prospectivamente a incidência e a gravidade da disfunção neuropsicológica, cognitiva e neuroendócrina após radioterapia com técnicas convencionais e estereotáxicas e seria um dos estudos mais abrangentes, fornecendo dados longitudinais e confiáveis ​​muito importantes sobre essas sequelas. O estudo envolvendo 200 pacientes seria, até onde sabemos, não apenas o maior estudo já realizado até agora, mas também o único estudo randomizado avaliando essas sequelas em pacientes que receberam irradiação cerebral focal.

O estudo também examina se as vantagens físicas do progresso tecnológico moderno se traduzem em benefícios clínicos. Isso pode ter implicações significativas no manejo radioterapêutico de crianças e adultos jovens com tumores cerebrais. O estudo é único em termos de avaliação da eficácia da SCRT em relação à radioterapia convencional em termos de controle do tumor a longo prazo e complicações relacionadas ao tratamento.

Se o presente estudo conseguir reduzir a incidência e a gravidade das sequelas relacionadas à radioterapia pela técnica SCRT, sem dúvida resultará em um tremendo benefício para esses pacientes. Uma possível redução das sequelas neuroendócrinas não só melhoraria a qualidade de vida dos pacientes, mas também resultaria em grande economia financeira. Isso é crítico em pacientes que vivem em países em desenvolvimento, onde o custo do manejo endocrinológico em termos de dosagens hormonais e sua reposição é altamente proibitivo.

Até janeiro de 2009, acumulamos 128 pacientes no estudo