IV vs. IA tPA (Activase) u akutního ischemického iktu s CTA důkaz okluze velké cévy

POPIS STUDIE Toto je randomizovaná, kontrolovaná studie proveditelnosti a předběžné bezpečnosti v jediném centru ke stanovení klinické účinnosti Activase podávané lokálně, IA, v průběhu angiogramu, ve srovnání se systémovou IV infuzí Activase u subjektů s ischemickou chorobou. mrtvice v důsledku okluze hlavní cévy (M1, M2, terminální ICA, bazilární nebo vertebrální) detekovaná CT angiografií do 3 hodin od nástupu symptomů. IV Activase (0,9 mg kg-1, maximálně 90 mg) bude podávána podle protokolu NINDS a IA Activase (2 mg bolus, následovaný 10 mg h-1 po dobu 2 hodin nebo rekanalizace TIMI 3, podle toho, co nastane dříve, maximální celková dávka 22 mg) bude podávána podle protokolu použitého ve studii IMS-2 s podáváním zahájeným do 4 hodin od nástupu příznaků a ukončeným do 6 hodin od nástupu příznaků. Subjekt bude randomizován po CT angiografii po prokázání kompletní okluze nebo minimální perfuze příznakově souvisejícího segmentu M1 a/nebo M2, distální ICA, vertebrální arterie nebo bazilární arterie. Primární analýza bude zaměřena na proveditelnost takové studie z hlediska časového rámce, předběžné analýzy bezpečnosti (podíl symptomatických intrakraniálních krvácení) a předběžného poměru rizika a přínosu IA Activase ve srovnání s IV Activase. Sekundární analýzy budou zahrnovat podíl subjektů vykazujících významné neurologické zlepšení, snížení invalidity a rekanalizaci na MRA nebo CTA. Velikost vzorku pro tuto studii proveditelnosti byla odhadnuta s přihlédnutím k tomu, že bude provedena v jediném centru a bude vyžadovat velké investice do času, personálu a vybavení. IA trombolýza ve srovnání s iv trombolýzou by měla být odůvodněna pouze s průkazem vyšší klinické účinnosti. K určení bezpečnosti a odhadu velikosti vzorku pro zkoušku účinnosti bude třeba naplánovat větší multicentrickou studii proveditelnosti. Vnější nezávislý bezpečnostní monitor vyhodnotí bezpečnost léčebných ramen.

Většina klinických studií zahrnujících AIS provedených od studie mrtvice NINDS Activase přinesla negativní výsledky, zdůrazňující bod, že ke klinickému zlepšení může vést rekanalizace, nikoli neuroprotekce. Nedávná randomizovaná klinická studie (PROACT) prokázala účinnost (rekanalizace a klinické zlepšení) IA trombolýzy s Prourokinázou u akutní ischemické cévní mozkové příhody < 6 hodin od nástupu příznaků v důsledku okluze proximální MCA. I když není schválena FDA, IA trombolýza s Activase, používaná v AIS, je atraktivní z důvodu vyšší míry rekanalizace, potenciálního prodloužení časového okna na 6 hodin od nástupu příznaků a nižších dávek trombolytického činidla používaného ve srovnání se systémovou nebo IV Activase a možná nižší míra symptomatické ICH (5-7 %) ve srovnání s IA Pro-UK (10,9 %). Podpora pro použití IV Activase pochází hlavně ze studie NINDS, zatímco podpora pro IA Activase pochází ze studie PROACT a metaanalýzy několika neoficiálních sérií. Tyto dva terapeutické přístupy však nebyly nikdy srovnávány v randomizované kontrolované studii. IA Activase může být použita u AIS kvůli okluzi velké cévy, zatímco IV Activase může být použita nezávisle na přítomnosti nebo nepřítomnosti okluze velké cévy. CT angiografie může rychle detekovat okluzi velkých cév, a tedy kandidaturu na trombolýzu IA. Probíhající pilotní projekt (studie IMS-2) hodnotící použití kombinace IV a IA trombolýzy a srovnávající ji s historickou kontrolou má jednu nevýhodu v tom, že subjekty jsou vystaveny dvojímu riziku krvácení při IV (6 %) + IA (5-7%) aktiváza.

Odůvodnění návrhu studie je následující:

• Náhodné přiřazení: snížit zkreslení přiřazení léčby.
• Kontrolováno: vhodnou kontrolní skupinou je podávání IV Activase schválené FDA.
• Otevřená etiketa: intraarteriální a intravenózní podání je obtížné pro zaslepené pozorovatele kvůli rozdílu ve způsobu podání, který je zřejmý pro pozorovatele a subjekt. Falešná intraarteriální tyčinka, kterou lze použít k maskování informací, může být extrémně nebezpečná ve skupině nitrožilních.
• Zaslepené 90denní hodnocení: odstranit zkreslení hodnocení.

Způsob přiřazení léčby Bloková randomizace (1:1) bude použita k přiřazení stejného počtu subjektů do IV a IA ramen. V předběžné studii proveditelnosti bude dvanáct subjektů náhodně přiděleno k podání IV (N=6) a IA (N=6) aktivázy. Léčba zůstane otevřená pro ošetřujícího lékaře. 90denní výsledky posoudí lékař zaslepený do léčebné větve.

Studovaná léčba Aktiváza bude podávána IV nebo IA na základě náhodného přiřazení. IV podání bude v souladu s pokyny schválenými FDA na základě studie NINDS rt-PA iktu. Podání IA je považováno za výzkumné a bude v souladu s probíhající studií IMS-2.

Katetrizace a protokol intraarteriální alteplázy: Jednostěnnou punkcí a arteriografií se zavede sheath do femorální tepny standardní technikou. Pokud je podezření na distribuci ischemie karotická arteria, provede se injekce společné karotidy pro vyšetření bifurkace karotidy i pro intrakraniální vyšetření. Pokud je suspektní arteriální distribuce vertebrální nebo bazilární arterie, provede se selektivní injekce obou vertebrálních arterií. Arteriografické vyšetření zbývajících mozkových cév bude provedeno, pokud je vyšetření kolaterálního průtoku do mozku považováno za nezbytné pro stanovení léčebných strategií. Pět tisíc jednotek heparinu bude podáno IV jako bolus na začátku procedury. Žádný post bolus IV heparin nebude podáván. Při standardním neurointervenčním postupu se přes přístupové pouzdro použije heparinový proplachovací roztok (např. 1000 U v 500 ml) normální fyziologický roztok při ~2 U heparinu/min a pokračuje se, dokud se pouzdro neodstraní.

Po provedení diagnostického cerebrálního arteriogramu bude mikrokatétr 3F, zúžený, s proměnlivou tuhostí, s koncovými otvory zaveden přes mikrovodicí drát do úrovně okluze. Jeden miligram Activase bude injikován za trombus a katétr se zatáhne do proximálního trombu, kde bude injikován další jeden miligram Activase. Maximálně 22 mg Activase bude podáváno pulzním sprejem rychlostí 1 mg každých 6 minut až do 10 mg/h po dobu 2 hodin, dokud není dosaženo maximální dávky nebo dokud není při arteriografickém vyšetření zaznamenán průtok TIMI 3. Opakovaná arteriografie se bude provádět každých 15 minut s použitím izosmolárního kontrastu během intraarteriálního podání k posouzení rekanalizace. Pokud céva není průchodná, pokračuje intraarteriální podávání. Pokud je céva částečně rekanalizována, je infuzní katétr zaveden dále do cévy pro přístup k trombu. Pokud arteriální katétr nemůže být zaveden do trombu, bude Activase podána proximálně k trombu, jak je popsáno výše. Neurologická funkce subjektu bude během procedury IA hodnocena každých 15 minut, včetně úrovně vědomí, vyšetření řeči, vyšetření hlavových nervů a motorických a senzorických funkcí horních končetin.

Pokud subjekt neměl okluzi na počátečním arteriogramu ve vaskulární oblasti odpovídající symptomům subjektu, nebude mu podána žádná Aktiváza a postup bude ukončen (tito subjekty budou zahrnuty do celkové analýzy). Pokud má subjekt významnou stenózu nebo okluzi vnitřní karotidy, vertebrálních nebo bazilárních arterií, stenóza/okluze se projde mikrokatétrem, aby se přiblížil distální okluzivní trombus. Použití Activase(IV) u akutní ischemické cévní mozkové příhody je standardní péče. IA Activase se provádí klinicky, ale není standardní péčí. Protokol intravenózní aktivázy: je v podstatě identický se studií iktu NINDS rt-PA. V souladu s protokolem budou subjekty s AIS léčeny IV Activase do 180 minut od nástupu příznaků. Nástup příznaků je definován obvyklým způsobem jako poslední doba, kdy bylo o subjektu známo, že je asymptomatický. Bude podána celková dávka 0,9 mg/kg tělesné hmotnosti (max. 90 mg), přičemž 10 % z ní bude podáno jako IV push po dobu 1 minuty a zbývajících 90 % jako IV infuze po dobu 1 hodiny.

Jeden týden, jeden měsíc a tři měsíce po obdržení Activase IV nebo IA stráví subjekt 10 až 20 minut rozhovorem s lékařem a vyšetřením, aby zkontroloval zotavení z mrtvice. Kromě toho 60 dní po obdržení studovaného léku koordinátor studie kontaktuje subjekt telefonicky, aby mu položil otázky týkající se celkového pocitu zdraví. Očekává se, že tento telefonický kontakt bude trvat asi pět minut. Jedna následná návštěva poté, co subjekt opustil nemocnici, je standardní péčí o někoho, kdo prodělal mrtvici. Ostatní návštěvy a telefonáty jsou pouze pro výzkumné účely.

Výstupní opatření

Primární měření účinnosti

Budou vyhodnocena následující primární měřítka výsledků účinnosti:

• Proveditelnost zařazení 12 subjektů s okluzí velké cévy během 1 roku a náhodným přiřazením 1:1 k léčbě IV (N=6) a IA (N=6) IA Activase za použití následujících kritérií: - Čas do klinického a radiologického hodnocení

  • Čas do ošetření IA Activase
  • Podíl subjektů, které dostávají včasné hodnocení a léčbu
• Předběžné posouzení bezpečnosti: 24hodinová symptomatická ICH
• Použité zdroje a poměr rizik a přínosů léčby IA Activase.

Sekundární výstupní opatření

Budou vyhodnocena následující sekundární měření účinnosti:

• 90denní výsledek účinnosti včetně NIHSS, upravené Rankinovy ​​škály a Barthelova indexu.
• 24hodinová rekanalizace (TIMI 2/3) na MRA nebo CTA
• Velké extrakraniální krvácení (definované v části 3.3.3) a asymptomatické intrakraniální krvácení