IV vs. IA tPA (aktiváz) akut ischaemiás stroke-ban jelentős érelzáródás CTA bizonyítékával

A VIZSGÁLAT LEÍRÁSA Ez egy randomizált, ellenőrzött, egyközpontú megvalósíthatósági és előzetes biztonsági vizsgálat az angiogram során lokálisan alkalmazott Activase (IA) klinikai hatékonyságának meghatározására, összehasonlítva az Activase szisztémás IV infúzióval ischaemiás betegeknél. CT angiográfiával észlelt nagy érelzáródás (M1, M2, terminális ICA, basilaris vagy vertebralis) okozta stroke, a tünetek megjelenésétől számított 3 órán belül. Az IV Activase (0,9 mg kg-1, maximum 90 mg) a NINDS protokoll és az IA Activase (2 mg bólus, majd 10 mg óra 1 2 órán át vagy TIMI 3 újracsatornázás) szerint kerül beadásra, attól függően, hogy melyik következik be korábban, maximális összmennyiség adag 22 mg) az IMS-2 vizsgálatban használt protokoll szerint kerül beadásra, a beadást a tünetek megjelenésétől számított 4 órán belül kezdik meg, és a tünetek megjelenésétől számított 6 órán belül fejezik be. A tünetekkel összefüggő M1 szegmens és/vagy M2, disztális ICA, vertebralis artéria vagy basilaris artéria teljes elzáródása vagy minimális perfúziója után az alanyt randomizálják CT-angiográfiát követően. Az elsődleges elemzés egy ilyen vizsgálat megvalósíthatóságára összpontosít az időkeret, az előzetes biztonsági elemzés (a tünetekkel járó koponyán belüli vérzések aránya) és az IA Activase előzetes kockázat-haszon aránya tekintetében az IV Activasehoz képest. A másodlagos elemzések magukban foglalják azoknak az alanyoknak az arányát, akik jelentős neurológiai javulást, rokkantságcsökkenést és rekanalizációt mutatnak MRA-n vagy CTA-n. A megvalósíthatósági próba mintanagyságát úgy becsülték meg, hogy figyelembe vették, hogy azt egyetlen központban végzik majd, és jelentős idő-, személy- és felszerelési befektetést igényel. Az IA thrombolysis az IV trombolízishez képest csak akkor indokolható, ha a klinikai hatékonyság jobb. Egy nagyobb, többközpontú megvalósíthatósági vizsgálatot kell tervezni a biztonság meghatározásához és a hatékonysági vizsgálat mintanagyságának becsléséhez. Egy külső, független biztonsági monitor felméri a kezelőkarok biztonságát.

A NINDS Activase stroke-vizsgálat óta lefolytatott AIS bevonásával végzett klinikai vizsgálatok többsége negatív eredménnyel járt, hangsúlyozva, hogy a rekanalizáció, nem pedig a neuroprotekció vezethet klinikai javuláshoz. Egy közelmúltban végzett randomizált klinikai vizsgálat (PROACT) kimutatta a prourokinázzal végzett IA trombolízis hatékonyságát (rekanalizáció és klinikai javulás) akut ischaemiás stroke esetén, a tünetek megjelenésétől számított 6 óránál kevesebb, a proximális MCA elzáródása miatt. Bár az FDA nem hagyta jóvá, az AIS-ben használt Activase-val végzett IA trombolízis vonzó a magasabb rekanalizációs ráta, a tünetek megjelenésétől számított 6 órára meghosszabbodó idő, valamint a szisztémás vagy IV Activase-hoz képest alacsonyabb dózisú trombolitikus szer miatt. a tünetekkel járó ICH lehetséges alacsonyabb aránya (5-7%), mint az IA Pro-UK (10,9%). Az IV Activase használatának támogatása főként a NINDS tanulmányból származik, míg az IA Activase támogatása a PROACT tanulmányból és több anekdotikus sorozat metaanalíziséből származik. Ezt a két terápiás megközelítést azonban soha nem hasonlították össze randomizált, kontrollált vizsgálatban. Az IA Activase használható az AIS-ben a nagy érelzáródás miatt, míg az IV Activase használható a fő érelzáródás meglététől vagy hiányától függetlenül. A CT angiográfia gyorsan képes kimutatni a fő érelzáródást, és ezáltal az IA trombolízisre való jelöltséget. Egy folyamatban lévő pilot (IMS-2 vizsgálat), amely az IV és IA trombolízis kombinációjának alkalmazását értékeli, és összehasonlítja a korábbi kontrollal, egy hátránya, hogy az alanyok kettős vérzésveszélynek vannak kitéve IV (6%) + IA (5-7%) aktiválja.

A tanulmányterv indoklása a következő:

• Véletlenszerű hozzárendelés: a kezelési kiosztás torzításának csökkentése.
• Ellenőrzött: a megfelelő kontrollcsoport az FDA által jóváhagyott IV Activase beadás.
• Nyílt felirat: mivel az intraartériás és intravénás beadást nehéz elvakítani a megfigyelők számára a megfigyelő és az alany számára nyilvánvaló beadási mód különbsége miatt. Az információ álcázására használható hamis intraartériás bot rendkívül veszélyes lehet az intravénás csoportban.
• Vak 90 napos értékelés: az értékelési torzítás megszüntetése.

A kezelés hozzárendelésének módszere A blokk randomizálást (1:1) alkalmazzuk, hogy azonos számú alanyt rendeljünk az IV és IA karokhoz. Az előzetes megvalósíthatósági tanulmányban tizenkét alanyt véletlenszerűen osztanak ki IV (N=6) és IA (N=6) Activase kezelésre. A kezelés továbbra is nyitott marad a kezelőorvos számára. A kezelési ágra vak orvos értékeli a 90 napos eredményeket.

A Study Treatment Activase véletlen besorolás alapján IV vagy IA kerül beadásra. Az intravénás adagolás az FDA által jóváhagyott, a NINDS rt-PA stroke-vizsgálaton alapuló irányelveknek megfelelően történik. Az IA-adminisztráció vizsgálatnak minősül, és összhangban lesz a folyamatban lévő IMS-2 vizsgálattal.

Katéterezés és intraartériás altepláz protokoll: A femoralis artériába egy hüvelyt helyeznek el 1 falú punkcióval és arteriográfiával, amelyet standard technikával végeznek. Ha az ischaemia gyanúja az arteria carotis, akkor a carotis bifurcatio vizsgálatára, valamint intracranialis vizsgálatra a közös nyaki artéria injekcióját kell végezni. Ha a feltételezett artériás eloszlás vertebralis vagy basilaris artéria, mindkét vertebralis artériába szelektív injekciót kell végezni. A fennmaradó agyi erek arteriográfiás vizsgálatára akkor kerül sor, ha az agyba irányuló kollaterális áramlás vizsgálata elengedhetetlen a kezelési stratégiák meghatározásához. Ötezer egység heparint kell beadni IV bólusként az eljárás elején. Post bolus IV heparin nem adható be. A standard neurointervenciós eljárás során heparin öblítőoldatot (pl. 1000 U 500 ml-ben) normál sóoldatot használunk ~2 E heparin/perc sebességgel a hozzáférési hüvelyen keresztül, és addig folytatjuk, amíg a hüvelyt eltávolítjuk.

A diagnosztikai agyi arteriogram elvégzése után egy 3F-es, kúpos, változó merevségű, lyukas végű mikrokatétert vezetünk át egy mikrovezető huzalon az elzáródás szintjéig. Egy milligramm Activase-t injektálnak a trombuson túlra, és a katétert visszahúzzák a proximális thrombusba, ahol további egy milligramm Activase-t injektálnak be. Legfeljebb 22 mg Activase-t kell beadni impulzusos permetezéssel, 6 percenként 1 mg-os sebességgel, legfeljebb 10 mg/óra sebességgel 2 órán keresztül, amíg el nem éri a maximális dózist, vagy az arteriográfiás vizsgálat során TIMI 3 áramlást észlel. Az intraartériás beadás során 15 percenként ismételt arteriográfiát végeznek izozmoláris kontraszt felhasználásával a rekanalizáció értékelésére. Ha az ér nem nyitott, az intraartériás beadást folytatjuk. Ha az ér részben újracsatornázott, az infúziós katétert tovább vezetik az érbe a trombushoz való hozzáférés érdekében. Ha az artériás katétert nem lehet bevezetni a trombusba, az Activase-t a trombus közelébe kell beadni a fent leírtak szerint. Az alany neurológiai funkcióit 15 percenként értékelik az IA eljárás során, beleértve a tudatszintet, a beszédvizsgálatot, az agyideg vizsgálatát, valamint a felső végtag motoros és szenzoros funkcióját.

Ha az alanynak nem volt elzáródása a kezdeti arteriogramon az alany tüneteinek megfelelő vaszkuláris területen, akkor nem adnak be Activase-t, és az eljárást leállítják (ezeket az alanyokat bevonják az átfogó elemzésbe). Ha az alanynak jelentős szűkülete vagy elzáródása van a belső nyaki artériában, a csigolya- vagy basilaris artériában, a szűkületet/elzáródást a mikrokatéterrel átvezetjük, hogy megközelítsük a disztális elzáró trombust. Az Activase(IV) alkalmazása akut ischaemiás stroke-ban a standard ellátás. Az IA Activase-t klinikailag végzik, de nem szabványos ellátás. Intravénás Activase protokoll: lényegében megegyezik a NINDS rt-PA stroke vizsgálattal. A protokollnak megfelelően az AIS alanyokat a tünetek megjelenésétől számított 180 percen belül IV Activase-szal kezelik. A tünetek megjelenését a szokásos módon úgy definiáljuk, mint az utolsó időpontot, amikor az alanyról ismert volt, hogy tünetmentes. A teljes dózis 0,9 mg/ttkg (maximum 90 mg), ennek 10%-a 1 percen át tartó intravénás nyomásként, a fennmaradó 90%-a pedig 1 órán keresztül iv. infúzióként kerül beadásra.

Egy hét, egy hónap és három hónappal az Activase IV vagy IA beadása után az alany 10-20 percet fog eltölteni egy orvossal, és megvizsgálják, hogy felépül-e a stroke-ból. Ezenkívül 60 nappal a vizsgált gyógyszer kézhezvétele után a vizsgálat koordinátora telefonon felveszi a kapcsolatot az alanyal, hogy kérdéseket tegyen fel az általános egészségi érzéssel kapcsolatban. Ez a telefonos kapcsolattartás várhatóan körülbelül öt percig tart. Az alany kórházból való elhagyása után egy utóellenőrzési látogatás a stroke-on átesett személy szokásos ellátása. Az egyéb látogatások és a telefonhívás csak kutatási célokat szolgál.

Eredményintézkedések

Elsődleges hatékonysági intézkedések

A következő elsődleges hatékonysági eredményeket értékelik:

• 12 fő érelzáródásban szenvedő alany 1 éven belüli felvétele és véletlenszerű 1:1 arányú besorolása IV (N=6) és IA (N=6) IA Activase kezelésbe a következő kritériumok alapján: - A klinikai és radiológiai értékelésig eltelt idő

  • Ideje az IA Activase kezeléshez
  • Azon alanyok aránya, akik időben értékelést és kezelést kapnak
• Előzetes biztonsági értékelés: 24 órás tüneti ICH
• A felhasznált erőforrások és az IA Activase kezelés kockázat-haszon aránya.

Másodlagos eredményintézkedések

A következő másodlagos hatékonysági eredményeket értékelik:

• 90 napos hatékonysági eredmény, beleértve a NIHSS-t, a módosított Rankin-skálát és a Barthel-indexet.
• 24 órás újracsatornázás (TIMI 2/3) MRA vagy CTA esetén
• Jelentős extracranialis vérzés (a 3.3.3. szakaszban meghatározottak szerint) és tünetmentes intracranialis vérzés