IV vs. IA tPA (aktywaza) w ostrym udarze niedokrwiennym z dowodami CTA zamknięcia dużego naczynia

OPIS BADANIA Jest to randomizowane, kontrolowane, jednoośrodkowe badanie wykonalności i wstępnego bezpieczeństwa, mające na celu określenie skuteczności klinicznej Activase podawanej miejscowo, IA, w trakcie angiogramu, w porównaniu z ogólnoustrojową infuzją Activase IV, u pacjentów z chorobą niedokrwienną udar spowodowany niedrożnością dużych naczyń (M1, M2, końcowy ICA, podstawny lub kręgowy) wykryty za pomocą angiografii TK w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów. IV Aktywaza (0,9 mg kg-1, maksymalnie 90 mg) zostanie podana zgodnie z protokołem NINDS i IA Aktywaza (bolus 2 mg, a następnie 10 mg h-1 przez 2 godziny lub rekanalizacja TIMI 3, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, maksymalna łączna dawka 22 mg) będzie podawana zgodnie z protokołem stosowanym w badaniu IMS-2, z podawaniem rozpoczętym w ciągu 4 godzin od wystąpienia objawów i zakończonym w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów. Pacjent zostanie losowo przydzielony po angiografii TK po wykazaniu całkowitego zamknięcia lub minimalnej perfuzji związanego z objawami segmentu M1 i/lub M2, dystalnej tętnicy szyjnej, tętnicy kręgowej lub tętnicy podstawnej. Podstawowa analiza będzie koncentrować się na wykonalności takiego badania pod względem ram czasowych, wstępnej analizie bezpieczeństwa (odsetek objawowych krwotoków śródczaszkowych) oraz wstępnym stosunku ryzyka do korzyści dla aktywazy IA w porównaniu z aktywazą dożylną. Wtórne analizy będą obejmować odsetek pacjentów wykazujących znaczną poprawę neurologiczną, zmniejszenie niesprawności i rekanalizację w MRA lub CTA. Wielkość próby dla tej próby wykonalności oszacowano, biorąc pod uwagę, że zostanie ona przeprowadzona w jednym ośrodku, co wiąże się ze znaczną inwestycją czasu, personelu i wymaganego sprzętu. Tromboliza IA w porównaniu z trombolizą IV powinna być uzasadniona jedynie dowodami na wyższą skuteczność kliniczną. Konieczne będzie zaplanowanie większej, wieloośrodkowej próby wykonalności w celu określenia bezpieczeństwa i oszacowania wielkości próbki do badania skuteczności. Zewnętrzny, niezależny monitor bezpieczeństwa oceni bezpieczeństwo ramion zabiegowych.

Większość badań klinicznych dotyczących AIS przeprowadzonych od czasu badania udaru NINDS Activase przyniosła wyniki negatywne, co podkreśla fakt, że rekanalizacja, a nie neuroprotekcja, może prowadzić do poprawy klinicznej. Niedawne randomizowane badanie kliniczne (PROACT) wykazało skuteczność (rekanalizacja i poprawa kliniczna) trombolizy IA z użyciem prourokinazy w ostrym udarze niedokrwiennym <6 godzin od wystąpienia objawów, z powodu niedrożności proksymalnego MCA. Chociaż nie została zatwierdzona przez FDA, tromboliza IA z Activase, stosowana w AIS, jest atrakcyjna ze względu na wyższe wskaźniki rekanalizacji, potencjalne wydłużenie okna czasowego do 6 godzin od wystąpienia objawów oraz mniejsze dawki środka trombolitycznego stosowanego w porównaniu z aktywazą ogólnoustrojową lub dożylną i możliwy niższy odsetek objawowego ICH (5-7%) w porównaniu z IA Pro-UK (10,9%). Poparcie dla stosowania IV Activase pochodzi głównie z badania NINDS, podczas gdy dla IA Activase pochodzi z badania PROACT i metaanalizy kilku anegdotycznych serii. Jednak te dwa podejścia terapeutyczne nigdy nie były porównywane w randomizowanym badaniu kontrolowanym. Aktywaza IA może być stosowana w AIS z powodu niedrożności dużego naczynia, podczas gdy aktywaza IV może być stosowana niezależnie od obecności lub braku niedrożności dużego naczynia. Angiografia CT może szybko wykryć niedrożność dużego naczynia, a tym samym kandydata do trombolizy IA. Trwający projekt pilotażowy (badanie IMS-2) oceniający zastosowanie kombinacji trombolizy IV i IA i porównujący to z historyczną kontrolą ma jedną wadę polegającą na tym, że pacjenci są narażeni na podwójne ryzyko krwotoku do IV (6%) + IA (5-7%) Aktywaza.

Uzasadnienie projektu badania jest następujące:

• Przydział losowy: w celu zmniejszenia błędu przydziału leczenia.
• Kontrolowane: odpowiednią grupą kontrolną jest zatwierdzona przez FDA podawanie aktywazy dożylnej.
• Otwarta etykieta: podawanie dotętnicze i dożylne jest trudne dla niewidomych obserwatorów ze względu na różnicę w drodze podania, która jest oczywista dla obserwatora i pacjenta. Pozorowana wkładka dotętnicza, która może służyć do zakamuflowania informacji, może być niezwykle niebezpieczna w grupie dożylnej.
• Zaślepiona ocena 90-dniowa: aby usunąć stronniczość oceny.

Metoda przypisania leczenia Randomizacja blokowa (1:1) zostanie zastosowana do przypisania równej liczby pacjentów do ramion IV i IA. We wstępnym studium wykonalności dwunastu pacjentów zostanie losowo przydzielonych do otrzymywania aktywazy IV (N=6) i IA (N=6). Leczenie pozostanie otwarte dla lekarza prowadzącego. Lekarz, który nie zna ramienia leczenia, oceni 90-dniowe wyniki.

Badanie Leczenie Aktywaza będzie podawana IV lub IA na podstawie losowego przydziału. Podawanie dożylne będzie zgodne z wytycznymi zatwierdzonymi przez FDA w oparciu o badanie NINDS rt-PA dotyczące udaru. Administracja IA jest uważana za eksperymentalną i będzie zgodna z trwającym badaniem IMS-2.

Protokół cewnikowania i alteplazy dotętniczej: Koszulka zostanie umieszczona w tętnicy udowej przez nakłucie 1 ściany i wykonanie arteriografii standardową techniką. Jeśli podejrzewanym ogniskiem niedokrwienia jest tętnica szyjna, zostanie wykonane nakłucie tętnicy szyjnej wspólnej w celu zbadania rozwidlenia tętnicy szyjnej oraz badania wewnątrzczaszkowego. Jeśli podejrzewa się, że dystrybucja tętnicza dotyczy tętnicy kręgowej lub podstawnej, zostanie wykonane selektywne wstrzyknięcie do obu tętnic kręgowych. Badanie arteriograficzne pozostałych naczyń mózgowych zostanie przeprowadzone, jeśli badanie przepływu obocznego do mózgu zostanie uznane za niezbędne do określenia strategii leczenia. Pięć tysięcy jednostek heparyny zostanie podane dożylnie w bolusie na początku zabiegu. Heparyna IV po bolusie nie będzie podawana. Zgodnie ze standardową procedurą neurointerwencyjną, przez koszulkę dostępową zostanie użyty roztwór przepłukujący heparyny (np. 1000 U w 500 ml) normalnej soli fizjologicznej w ilości ~2 U heparyny/min) i kontynuowany aż do usunięcia koszulki.

Po wykonaniu diagnostycznego arteriogramu mózgowego, zwężający się mikrocewnik 3F o zmiennej sztywności z otworem końcowym zostanie przeprowadzony przez mikroprowadnik do poziomu okluzji. Jeden miligram Activase zostanie wstrzyknięty poza skrzeplinę, a cewnik zostanie wycofany do proksymalnej skrzepliny, gdzie zostanie wstrzyknięty dodatkowy 1 miligram Activase. Maksymalnie 22 mg aktywazy zostanie podane w postaci pulsacyjnego rozpylania z szybkością 1 mg co 6 minut do 10 mg/godz. przez 2 godziny, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki lub odnotowania przepływu TIMI 3 w badaniu arteriograficznym. Powtórna arteriografia będzie wykonywana co 15 minut z użyciem kontrastu izoosmolarnego podczas podawania dotętniczego w celu oceny rekanalizacji. Jeżeli naczynie nie jest drożne kontynuuje się podawanie dotętnicze. Jeśli naczynie jest częściowo zrekanalizowane, cewnik infuzyjny jest wprowadzany dalej do naczynia w celu uzyskania dostępu do skrzepliny. Jeżeli cewnika tętniczego nie można wprowadzić do skrzepliny, aktywaza zostanie podana proksymalnie do skrzepliny, jak opisano powyżej. Funkcja neurologiczna osobnika będzie oceniana co 15 minut podczas procedury IA, w tym poziom świadomości, badanie mowy, badanie nerwów czaszkowych oraz funkcje motoryczne i czuciowe kończyny górnej.

Jeśli pacjent nie miał okluzji na początkowym arteriogramie w obszarze naczyniowym odpowiednim dla objawów pacjenta, nie zostanie podana Activase, a procedura zostanie zakończona (osoby te zostaną włączone do ogólnej analizy). Jeśli pacjent ma znaczące zwężenie lub niedrożność tętnicy szyjnej wewnętrznej, tętnicy kręgowej lub podstawnej, zwężenie/okluzję przechodzi się za pomocą mikrocewnika, aby zbliżyć się do dystalnej okluzyjnej skrzepliny. Stosowanie Activase(IV) w ostrym udarze niedokrwiennym jest postępowaniem standardowym. IA Aktywaza jest wykonywana klinicznie, ale nie jest to standardowa opieka. Protokół dożylnej aktywazy: jest zasadniczo identyczny z badaniem udaru NINDS rt-PA. Zgodnie z protokołem pacjenci z AIS będą leczeni aktywazą IV w ciągu 180 minut od początku objawów. Początek objawów definiuje się w zwykły sposób jako ostatni moment, w którym wiadomo było, że pacjent nie ma objawów. Zostanie podana całkowita dawka 0,9 mg/kg masy ciała (maksymalnie 90 mg), z czego 10% zostanie podane we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 1 minutę, a pozostałe 90% we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę.

Tydzień, jeden miesiąc i trzy miesiące po otrzymaniu Activase IV lub IA pacjent spędzi 10 do 20 minut na rozmowie z lekarzem i badaniu w celu sprawdzenia powrotu do zdrowia po udarze. Ponadto, 60 dni po otrzymaniu badanego leku, koordynator badania skontaktuje się telefonicznie z pacjentem, aby zadać mu pytania dotyczące ogólnego samopoczucia. Oczekuje się, że ten kontakt telefoniczny zajmie około pięciu minut. Jedna wizyta kontrolna po opuszczeniu szpitala to standardowa opieka dla osoby po udarze. Inne wizyty i rozmowa telefoniczna służą wyłącznie celom badawczym.

Mierniki rezultatu

Podstawowe miary wyniku skuteczności

Ocenione zostaną następujące podstawowe wskaźniki skuteczności:

• Możliwość włączenia 12 pacjentów z niedrożnością dużych naczyń w ciągu 1 roku i losowego przydziału 1:1 do leczenia aktywazą IA IV (N=6) i IA (N=6) na podstawie następujących kryteriów: - Czas do oceny klinicznej i radiologicznej

  • Czas na leczenie IA Activase
  • Odsetek pacjentów otrzymujących terminowe oceny i leczenie
• Wstępna ocena bezpieczeństwa: 24-godzinny objawowy ICH
• Wykorzystane zasoby i stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem IA Activase.

Miary wyników drugorzędnych

Ocenione zostaną następujące drugorzędowe miary wyniku skuteczności:

• 90-dniowy wynik skuteczności, w tym NIHSS, zmodyfikowana Skala Rankina i Indeks Barthela.
• Rekanalizacja 24h (TIMI 2/3) na MRA lub CTA
• Poważne krwawienie pozaczaszkowe (zdefiniowane w punkcie 3.3.3) i bezobjawowego krwotoku śródczaszkowego