IV vs. IA tPA (Ativase) em AVC Isquêmico Agudo com Evidência de CTA de Oclusão de Grande Vaso

DESCRIÇÃO DO ESTUDO Este é um estudo de viabilidade randomizado, controlado, de centro único e estudo preliminar de segurança para determinar a eficácia clínica de Activase administrado localmente, IA, durante um angiograma, em comparação com a infusão intravenosa sistêmica de Activase, em indivíduos com uma doença isquêmica AVC devido à oclusão de grandes vasos (M1, M2, ACI terminal, basilar ou vertebral) detectado por angiotomografia, até 3 horas após o início dos sintomas. IV Activase (0,9 mg kg-1, máximo de 90 mg) será administrado de acordo com o protocolo NINDS e IA Activase (bolus de 2 mg, seguido de 10 mg h-1 por 2 horas ou recanalização TIMI 3, o que ocorrer primeiro, máximo total dose de 22 mg) será administrado de acordo com o protocolo usado no estudo IMS-2 com administração iniciada dentro de 4 horas a partir do início dos sintomas e concluída dentro de 6 horas a partir do início dos sintomas. O sujeito será randomizado após a angiografia por TC após a demonstração de oclusão completa ou perfusão mínima do segmento M1 e/ou M2 relacionado aos sintomas, ICA distal, artéria vertebral ou artéria basilar. A análise primária será focada na viabilidade de tal ensaio em termos de prazo, análise preliminar de segurança (a proporção de hemorragias intracranianas sintomáticas) e relação risco-benefício preliminar de IA Activase quando comparado com IV Activase. As análises secundárias incluirão a proporção de indivíduos que exibem melhora neurológica significativa, redução na incapacidade e recanalização em um MRA ou CTA. O tamanho da amostra para este ensaio de viabilidade foi estimado levando em consideração que será feito em um único centro, envolve um grande investimento em tempo, pessoal e equipamentos necessários. A trombólise IA em comparação com a trombólise IV deve ser justificada apenas com evidências de uma eficácia clínica superior. Um estudo de viabilidade multicêntrico maior precisará ser planejado para determinar a segurança e estimar o tamanho da amostra para um estudo de eficácia. Um monitor de segurança externo e independente avaliará a segurança dos braços de tratamento.

A maioria dos ensaios clínicos envolvendo AIS realizados desde o estudo de AVC NINDS Activase produziu resultados negativos, enfatizando o ponto de que a recanalização e não a neuroproteção pode levar à melhora clínica. Um recente ensaio clínico randomizado (PROACT) mostrou a eficácia (recanalização e melhora clínica) da trombólise IA com Prouroquinase para AVC isquêmico agudo <6 h do início dos sintomas, devido à oclusão da ACM proximal. Embora não aprovado pela FDA, a trombólise IA com Activase, usada em AIS, é atraente devido às taxas mais altas de recanalização, extensão potencial da janela de tempo para 6 horas a partir do início dos sintomas e doses mais baixas de agente trombolítico usado em comparação com o ativador sistêmico ou IV e uma possível taxa mais baixa de ICH sintomático (5-7%) em comparação com IA Pro-UK (10,9%). O suporte para o uso de IV Activase vem principalmente do estudo NINDS, enquanto que para IA Activase vem do estudo PROACT e uma metanálise de várias séries anedóticas. No entanto, essas duas abordagens terapêuticas nunca foram comparadas em um estudo controlado randomizado. O IA Activase pode ser usado em AIS devido à oclusão de um grande vaso, enquanto o IV Activase pode ser usado independentemente da presença ou ausência de oclusão de um grande vaso. A angiografia por TC pode detectar rapidamente a oclusão de grandes vasos e, portanto, a indicação para trombólise IA. Um piloto em andamento (estudo IMS-2) avaliando o uso da combinação de trombólise IV e IA e comparando-o com o controle histórico tem uma desvantagem, pois os indivíduos estão sendo submetidos a um risco duplo de hemorragia por IV (6%) + IA (5-7%) Ativar.

A justificativa para o desenho do estudo é a seguinte:

• Atribuição aleatória: para reduzir o viés de atribuição de tratamento.
• Controlado: o grupo de controle apropriado é a administração IV Activase aprovada pela FDA.
• Rótulo aberto: como a administração intra-arterial e intravenosa é difícil para observadores cegos devido à diferença na via de administração que é óbvia para o observador e para o sujeito. Bastão intra-arterial falso, que pode ser usado para camuflar a informação, pode ser extremamente perigoso no grupo intravenoso.
• Avaliação cega de 90 dias: para remover o viés de avaliação.

Método de atribuição de tratamento A randomização em bloco (1:1) será usada para atribuir números iguais de indivíduos aos braços IV e IA. No estudo preliminar de viabilidade, doze indivíduos serão designados aleatoriamente para receber IV (N=6) e IA (N=6) Activase. O tratamento permanecerá aberto ao médico assistente. Um médico cego para o braço de tratamento avaliará os resultados de 90 dias.

O tratamento do estudo Activase será administrado IV ou IA com base em atribuição aleatória. A administração IV estará de acordo com as diretrizes aprovadas pela FDA com base no estudo de AVC NINDS rt-PA. A administração do IA é considerada experimental e estará de acordo com o estudo IMS-2 em andamento.

Protocolo de Catetrização e Alteplase Intra-arterial: Uma bainha será colocada na artéria femoral por punção de 1 parede e arteriografia realizada pela técnica padrão. Se a distribuição suspeita de isquemia for a artéria carótida, será realizada injeção da artéria carótida comum para exame da bifurcação carotídea, bem como para exame intracraniano. Se a distribuição arterial suspeita for a artéria vertebral ou basilar, será realizada injeção seletiva de ambas as artérias vertebrais. O exame arteriográfico dos vasos cerebrais remanescentes será realizado se o exame do fluxo colateral para o cérebro for considerado essencial para determinar as estratégias de tratamento. Cinco mil unidades de heparina serão administradas IV em bolus no início do procedimento. Não será administrada heparina IV pós-bolus. Por procedimento neurointervencional padrão, uma solução de heparina (por exemplo, 1000 U em 500 mL) solução salina normal a ~ 2 U de heparina/min) será usada através da bainha de acesso e continuada até que a bainha seja removida.

Após a realização da arteriografia cerebral diagnóstica, um microcateter 3F, cônico, de rigidez variável e de orifício final será passado por um fio micro-guia até o nível de oclusão. Um miligrama de Activase será injetado além do trombo e o cateter retraído no trombo proximal, onde um miligrama adicional de Activase será injetado. Um máximo de 22 mg de Activase será administrado em spray de pulso a uma taxa de 1 mg a cada 6 minutos até 10 mg/h por 2 horas até que a dose máxima seja atingida ou um fluxo TIMI 3 seja observado no exame arteriográfico. A arteriografia repetida será realizada a cada 15 minutos usando contraste isosmolar durante a administração intra-arterial para avaliar a recanalização. Se o vaso não estiver patente, a administração intra-arterial continua. Se o vaso for parcialmente recanalizado, o cateter de infusão é introduzido ainda mais no vaso para acesso ao trombo. Se o cateter arterial não puder ser introduzido no trombo, o Activase será administrado próximo ao trombo conforme descrito acima. A função neurológica do sujeito será avaliada a cada 15 minutos durante o procedimento de IA, incluindo nível de consciência, exame da fala, exame dos nervos cranianos e função sensorial e motora da extremidade superior.

Se o sujeito não tiver uma oclusão no arteriograma inicial no território vascular apropriado para os sintomas do sujeito, nenhum Activase será administrado e o procedimento será encerrado (esses sujeitos serão incluídos na análise geral). Se o sujeito tiver uma estenose ou oclusão significativa das artérias carótida interna, vertebral ou basilar, a estenose/oclusão é atravessada com o microcateter para abordar um trombo oclusivo distal. O uso de Activase(IV) em um AVC isquêmico agudo é o tratamento padrão. IA Activase está sendo realizado clinicamente, mas não é o tratamento padrão. Protocolo Intravenous Activase: é essencialmente idêntico ao estudo de AVC NINDS rt-PA. De acordo com o protocolo, os indivíduos com AIS serão tratados com IV Activase dentro de 180 minutos a partir do início dos sintomas. O início dos sintomas é definido da maneira usual como a última vez em que o sujeito era assintomático. Uma dose total de 0,9 mg/kg de peso corporal (máximo de 90 mg) será administrada, 10% da mesma administrada como injeção intravenosa durante 1 minuto e o restante 90% como uma infusão intravenosa durante 1 hora.

Uma semana, um mês e três meses após receber o Activase IV ou IA, o sujeito passará de 10 a 20 minutos conversando com um médico e sendo examinado para verificar a recuperação do derrame. Além disso, 60 dias após receber o medicamento do estudo, o coordenador do estudo entrará em contato com o sujeito por telefone para fazer perguntas sobre o estado geral de saúde. A duração prevista deste contacto telefónico é de cerca de cinco minutos. Uma visita de acompanhamento após o paciente deixar o hospital é o tratamento padrão para alguém que teve um derrame. Outras visitas e o telefonema são apenas para fins de pesquisa.

Medidas de resultado

Medidas primárias de resultados de eficácia

As seguintes medidas de resultado de eficácia primária serão avaliadas:

• Viabilidade de inscrever 12 indivíduos com oclusão de vasos principais dentro de 1 ano e designação aleatória 1:1 para tratamento com IV (N=6) e IA (N=6) IA Activase usando os seguintes critérios: - Tempo para avaliações clínicas e radiológicas

  • Tempo para o tratamento IA Activase
  • Proporção de indivíduos que receberam avaliações e tratamento oportunos
• Avaliação preliminar de segurança: HIC sintomático de 24 horas
• Recursos utilizados e risco-benefício do tratamento IA Activase.

Medidas de resultados secundários

As seguintes medidas secundárias de resultados de eficácia serão avaliadas:

• Resultado de eficácia de 90 dias, incluindo NIHSS, Escala de Rankin modificada e Índice de Barthel.
• Recanalização de 24 horas (TIMI 2/3) em ARM ou ATC
• Sangramento extracraniano grave (definido na seção 3.3.3) e hemorragia intracraniana assintomática