主血管閉塞の CTA 証拠を伴う急性虚血性脳卒中における IV 対 IA tPA (Activase)

研究の説明 これは、無作為化され、制御された、単一センターの実現可能性および予備的な安全性研究であり、虚血性の被験者において、血管造影の過程で局所的に投与されたアクチバーゼの臨床的有効性を決定します。 CT 血管造影法によって検出された大血管閉塞 (M1、M2、終末 ICA、脳底または椎骨) による脳卒中、発症から 3 時間以内。 IV Activase (0.9 mg kg-1、最大 90 mg) は NINDS プロトコルおよび IA Activase (2 mg ボーラス、続いて 10 mg hr-1 を 2 時間または TIMI 3 再疎通のいずれか早い方、最大合計用量 22 mg) は、IMS-2 研究で使用されたプロトコルに従って投与され、投与は症状の発症から 4 時間以内に開始され、症状の発症から 6 時間以内に完了します。 症状に関連するM1セグメントおよび/またはM2、遠位ICA、椎骨動脈または脳底動脈の完全な閉塞または最小限の灌流が証明された後、被験者はCT血管造影後に無作為化されます。 一次分析は、IV Activase と比較した場合の IA Activase の時間枠、予備的な安全性分析 (症候性頭蓋内出血の割合)、および予備的なリスク-ベネフィット比の観点から、このような試験の実現可能性に焦点を当てます。 二次分析には、MRAまたはCTAで有意な神経学的改善、障害の軽減、および再開通を示す被験者の割合が含まれます。 この実現可能性試験のサンプルサイズは、単一のセンターで実施されること、必要な時間、人員、および機器に多大な投資が必要であることを考慮して推定されました。 IV 血栓溶解療法と比較して IA 血栓溶解療法は、優れた臨床効果の証拠がある場合にのみ正当化されるべきです。 安全性を判断し、有効性試験のサンプルサイズを推定するには、より大規模な多施設実現可能性試験を計画する必要があります。 外部の独立した安全モニターが、治療アームの安全性を評価します。

NINDS Activase 脳卒中研究以降に実施された AIS を含む臨床試験の大部分は否定的な結果をもたらし、神経保護ではなく再疎通が臨床的改善につながる可能性があるという点を強調しています。 最近のランダム化臨床試験 (PROACT) では、近位 MCA の閉塞による発症から 6 時間未満の急性虚血性脳卒中に対するプロウロキナーゼによる IA 血栓溶解療法の有効性 (再疎通および臨床的改善) が示されました。 FDA の承認は得ていませんが、AIS で使用される Activase を用いた IA 血栓溶解療法は、再疎通率が高く、発症から 6 時間まで延長される可能性があり、全身または IV Activase と比較して使用される血栓溶解剤の用量が少ないため、魅力的です。 IA Pro-UK (10.9%) と比較して、症候性 ICH (5-7%) の発生率が低い可能性があります。 IV Activase の使用の支持は主に NINDS 研究から得られますが、IA Activase の使用は PROACT 研究といくつかの事例シリーズのメタ分析から得られます。 ただし、これら 2 つの治療アプローチは、ランダム化比較試験で比較されたことはありません。 IA Activase は大血管閉塞のために AIS で使用される場合がありますが、IV Activase は大血管閉塞の有無に関係なく使用される場合があります。 CT 血管造影は主要な血管の閉塞を迅速に検出できるため、IA 血栓溶解療法の候補となります。 進行中のパイロット (IMS-2 試験) では、IV および IA 血栓溶解療法の組み合わせの使用を評価し、それを過去の対照と比較していますが、被験者が IV による出血の二重のリスクにさらされているという点で 1 つの欠点があります (6%) + IA (5-7%) アクチバーゼ。

研究デザインの理論的根拠は次のとおりです。

• ランダム割り当て: 治療割り当てバイアスを減らすため。
• 制御: 適切な制御グループは、FDA 承認の IV Activase 投与です。
• 非盲検：動脈内および静脈内投与は、観察者と被験者にとって明らかな投与経路の違いのために、観察者を盲目にするのが難しいため. 情報をカモフラージュするために使用できる偽の動脈内スティックは、静脈内グループでは非常に危険な場合があります。
• ブラインド 90 日間評価: 評価バイアスを取り除くため。

治療割り当ての方法 ブロック無作為化 (1:1) を使用して、同数の被験者を IV アームと IA アームに割り当てます。 予備的な実現可能性調査では、12 人の被験者が IV (N=6) および IA (N=6) Activase を受けるように無作為に割り当てられます。 治療は、治療する医師に対してオープンラベルのままです。 治療群を知らされていない医師が、90 日間の転帰を評価します。

試験治療 アクチバーゼは、ランダムな割り当てに基づいて IV または IA で投与されます。 IV 投与は、NINDS rt-PA 脳卒中研究に基づく FDA 承認のガイドラインに従います。 IA の投与は治験段階と見なされ、進行中の IMS-2 研究に従って行われます。

カテーテル法および動脈内アルテプラーゼ プロトコル: 1 壁穿刺および標準的な技術による動脈造影により、シースを大腿動脈に配置します。 虚血の疑いのある分布が頸動脈である場合は、頸動脈分岐部の検査と頭蓋内検査のために総頸動脈の注入が行われます。 疑わしい動脈分布が椎骨または脳底動脈である場合、両方の椎骨動脈の選択的注入が行われます。 治療戦略を決定するために脳への側副血行の検査が不可欠であると判断された場合、残りの脳血管の動脈造影検査が行われます。 5,000 単位のヘパリンが、手順の開始時にボーラスとして IV 投与されます。 ポストボーラス IV ヘパリンは投与されません。 標準的な神経インターベンション手順に従って、アクセス シースを通してヘパリン フラッシュ ソリューション (たとえば、500 mL 中 1000 U) の通常の生理食塩水を約 2 U のヘパリン/分で使用し、シースを取り外すまで続けます。

診断脳動脈造影を行った後、3F、テーパー、可変剛性、エンドホール マイクロカテーテルをマイクロガイド ワイヤー上を閉塞のレベルまで通過させます。 １ミリグラムのアクチバーゼが血栓を超えて注入され、カテーテルが近位血栓に引き込まれ、そこでさらに１ミリグラムのアクチバーゼが注入される。 最大用量に達するか、動脈造影検査でTIMI 3の流れが認められるまで、最大22mgのActivaseをパルススプレー方式で、6分ごとに1mg、最大10mg/hrで2時間投与する。 再疎通を評価するために、動脈内投与中に等浸透圧コントラストを使用して、15分ごとに動脈造影を繰り返します。 血管が開存していない場合は、動脈内投与を継続します。 血管が部分的に再開通した場合、注入カテーテルは、血栓へのアクセスのために血管内にさらに導入される。 動脈カテーテルを血栓に導入できない場合は、上記のように血栓の近くに Activase を投与します。 被験者の神経機能は、意識レベル、言語検査、脳神経検査、上肢の運動機能および感覚機能を含む、IA手順中に15分ごとに評価されます。

被験者の症状に適した血管領域の初期動脈造影で被験者の閉塞が見られなかった場合、Activase は投与されず、手順は終了します (これらの被験者は全体的な分析に含まれます)。 被験体が内頸動脈、椎骨または脳底動脈に重大な狭窄または閉塞を有する場合、狭窄／閉塞をマイクロカテーテルで横断して、遠位の閉塞性血栓に接近する。 急性虚血性脳卒中における Activase(IV) の使用は標準治療です。 IA Activase は臨床的に実施されていますが、標準治療ではありません。 静脈内 Activase プロトコル: NINDS rt-PA 脳卒中研究と本質的に同じです。 プロトコルに従って、AIS 被験者は、発症から 180 分以内に IV Activase で治療されます。 症状の発症は、被験者が無症候性であることが最後にわかった時点として通常の方法で定義されます。 総用量 0.9 mg/kg 体重 (最大 90 mg) を投与し、その 10% を 1 分間の IV プッシュとして投与し、残りの 90% を 1 時間の IV 注入として投与します。

Activase IV または IA を投与されてから 1 週間、1 か月、および 3 か月後、被験者は 10 ～ 20 分かけて医師と話し、脳卒中からの回復を確認するために診察を受けます。 さらに、治験薬を受け取ってから 60 日後に、治験コーディネーターが被験者に電話で連絡し、全体的な健康状態について質問します。 この電話連絡には約 5 分かかると予想されます。 被験者が退院した後の 1 回のフォローアップ訪問は、脳卒中を起こした人の標準的なケアです。 その他の訪問および電話は研究目的のみです。

結果の測定

一次有効性結果の測定

次の主要な有効性結果の測定値が評価されます。

• 1年以内に主要な血管閉塞を有する12人の被験者を登録し、IV（N = 6）およびIA（N = 6）IA Activaseによる治療にランダムに1：1で割り当てる可能性。

  • IA Activase 治療までの時間
  • タイムリーな評価と治療を受ける被験者の割合
• 予備的な安全性評価: 24 時間の症候性 ICH
• IA Activase 治療の利用されるリソースとリスクと利点。

二次結果の測定

次の二次的な有効性結果の尺度が評価されます。

• NIHSS、修正ランキン スケール、バーセル指数を含む 90 日間の有効性結果。
• MRAまたはCTAでの24時間再開通（TIMI 2/3）
• 大頭蓋外出血 (セクション 3.3.3 で定義) 無症状の頭蓋内出血