IV vs. IA tPA (attivasi) nell'ictus ischemico acuto con evidenza CTA di occlusione dei vasi maggiori

DESCRIZIONE DELLO STUDIO Si tratta di uno studio di fattibilità e di sicurezza preliminare randomizzato, controllato, condotto in un unico centro per determinare l'efficacia clinica di Activase somministrato localmente, IA, nel corso di un angiogramma, rispetto all'infusione sistemica IV di Activase, in soggetti con ischemia ictus dovuto a occlusione del vaso maggiore (M1, M2, ICA terminale, basilare o vertebrale) rilevato mediante angiografia TC, entro 3 ore dall'insorgenza dei sintomi. IV Activase (0,9 mg kg-1, massimo 90 mg) sarà somministrato secondo il protocollo NINDS e IA Activase (2 mg in bolo, seguito da 10 mg h-1 per 2 ore o ricanalizzazione TIMI 3, a seconda di quale sia il precedente, massimo totale dose 22 mg) sarà somministrato secondo il protocollo utilizzato nello studio IMS-2 con somministrazione iniziata entro 4 ore dall'insorgenza dei sintomi e completata entro 6 ore dall'insorgenza dei sintomi. Il soggetto sarà randomizzato a seguito di angiografia TC dopo la dimostrazione di occlusione completa o minima perfusione del segmento M1 correlato ai sintomi e/o M2, ICA distale, arteria vertebrale o arteria basilare. L'analisi primaria si concentrerà sulla fattibilità di tale sperimentazione in termini di tempistica, analisi preliminare della sicurezza (la proporzione di emorragie intracraniche sintomatiche) e rapporto rischio-beneficio preliminare di IA Activase rispetto a IV Activase. Le analisi secondarie includeranno la percentuale di soggetti che mostrano un significativo miglioramento neurologico, riduzione della disabilità e ricanalizzazione su un MRA o CTA. La dimensione del campione per questo studio di fattibilità è stata stimata tenendo conto del fatto che sarà svolto in un unico centro, comportando un investimento importante in termini di tempo, personale e attrezzature necessarie. La trombolisi endovenosa rispetto alla trombolisi endovenosa dovrebbe essere giustificata solo con l'evidenza di un'efficacia clinica superiore. Sarà necessario pianificare uno studio di fattibilità multicentrico più ampio per determinare la sicurezza e stimare la dimensione del campione per uno studio di efficacia. Un monitor di sicurezza esterno e indipendente valuterà la sicurezza dei bracci di trattamento.

La maggior parte degli studi clinici sull'AIS condotti dopo lo studio sull'ictus NINDS Activase ha prodotto risultati negativi, sottolineando il fatto che la ricanalizzazione e non la neuroprotezione possono portare a un miglioramento clinico. Un recente studio clinico randomizzato (PROACT) ha mostrato l'efficacia (ricanalizzazione e miglioramento clinico) della trombolisi IA con Prourokinase per l'ictus ischemico acuto <6 h dall'insorgenza dei sintomi, a causa dell'occlusione dell'MCA prossimale. Sebbene non approvata dalla FDA, la trombolisi IA con Activase, utilizzata nell'AIS, è interessante a causa dei tassi più elevati di ricanalizzazione, della potenziale estensione della finestra temporale a 6 ore dall'insorgenza dei sintomi e delle dosi inferiori di agente trombolitico utilizzate rispetto all'attivasi sistemica o IV e un possibile tasso inferiore di ICH sintomatico (5-7%) rispetto a IA Pro-UK (10,9%). Il supporto per l'uso di IV Activase proviene principalmente dallo studio NINDS, mentre quello per IA Activase proviene dallo studio PROACT e da una metanalisi di diverse serie aneddotiche. Tuttavia, questi due approcci terapeutici non sono mai stati confrontati in uno studio controllato randomizzato. IA Activase può essere utilizzato nell'AIS a causa dell'occlusione del vaso maggiore, mentre l'Activase IV può essere utilizzato indipendentemente dalla presenza o dall'assenza di occlusione del vaso maggiore. L'angio-TC può rilevare rapidamente l'occlusione dei vasi principali e quindi la candidatura per la trombolisi dell'IA. Un pilota in corso (studio IMS-2) che valuta l'uso della combinazione di trombolisi IV e IA e lo confronta con il controllo storico ha uno svantaggio in quanto i soggetti sono soggetti a un doppio rischio di emorragia per IV (6%) + IA (5-7%) attivasi.

La logica del disegno dello studio è la seguente:

• Assegnazione casuale: per ridurre il bias di assegnazione del trattamento.
• Controllato: il gruppo di controllo appropriato è la somministrazione IV Activase approvata dalla FDA.
• Etichetta aperta: poiché la somministrazione intra-arteriosa ed endovenosa è difficile per gli osservatori ciechi a causa della differenza nella via di somministrazione che è ovvia per l'osservatore e il soggetto. Il finto stick intra-arterioso che può essere utilizzato per camuffare le informazioni, può essere estremamente pericoloso nel gruppo intra-venoso.
• Valutazione in cieco di 90 giorni: per rimuovere il bias di valutazione.

Metodo di assegnazione del trattamento La randomizzazione a blocchi (1:1) verrà utilizzata per assegnare un numero uguale di soggetti ai bracci IV e IA. Nello studio di fattibilità preliminare dodici soggetti saranno assegnati in modo casuale a ricevere IV (N=6) e IA (N=6) Activase. Il trattamento rimarrà aperto al medico curante. Un medico all'oscuro del braccio di trattamento valuterà i risultati a 90 giorni.

Il trattamento in studio Activase verrà somministrato IV o IA in base all'assegnazione casuale. La somministrazione IV sarà conforme alle linee guida approvate dalla FDA basate sullo studio NINDS rt-PA sull'ictus. La somministrazione di IA è considerata sperimentale e sarà conforme allo studio IMS-2 in corso.

Catetrizzazione e protocollo Alteplase intra-arterioso: una guaina verrà posizionata nell'arteria femorale mediante una puntura di 1 parete e un'arteriografia eseguita con tecnica standard. Se la sospetta distribuzione dell'ischemia è l'arteria carotide, verrà eseguita l'iniezione dell'arteria carotide comune per l'esame della biforcazione carotidea e per l'esame intracranico. Se la sospetta distribuzione arteriosa è nell'arteria vertebrale o basilare, verrà eseguita un'iniezione selettiva di entrambe le arterie vertebrali. L'esame arteriografico dei restanti vasi cerebrali verrà eseguito se l'esame del flusso collaterale al cervello è ritenuto essenziale per determinare le strategie di trattamento. Cinquemila unità di eparina saranno somministrate IV come bolo all'inizio della procedura. Non verrà somministrata eparina IV post bolo. Secondo la procedura neurointerventistica standard, una soluzione di lavaggio con eparina (ad es. 1000 U in 500 mL) soluzione salina normale a ~ 2 U di eparina/min) verrà utilizzata attraverso la guaina di accesso e proseguita fino alla rimozione della guaina.

Dopo aver eseguito l'arteriogramma cerebrale diagnostico, un microcatetere 3F, rastremato, a rigidità variabile, con foro terminale verrà passato su un filo guida fino al livello dell'occlusione. Un milligrammo di Activase verrà iniettato oltre il trombo e il catetere verrà retratto nel trombo prossimale dove verrà iniettato un ulteriore milligrammo di Activase. Verrà somministrato un massimo di 22 mg di Activase in modalità spray a impulsi a una velocità di 1 mg ogni 6 minuti fino a 10 mg/h per 2 ore fino al raggiungimento della dose massima o all'osservazione di un flusso TIMI 3 all'esame arteriografico. L'arteriografia ripetuta verrà eseguita ogni 15 minuti utilizzando il contrasto isosmolare durante la somministrazione intra-arteriosa per valutare la ricanalizzazione. Se il vaso non è pervio si continua la somministrazione intraarteriosa. Se il vaso è parzialmente ricanalizzato, il catetere per infusione viene ulteriormente introdotto nel vaso per l'accesso al trombo. Se il catetere arterioso non può essere introdotto nel trombo, l'Activase verrà somministrato prossimalmente al trombo come descritto sopra. La funzione neurologica del soggetto verrà valutata ogni 15 minuti durante la procedura di IA, compreso il livello di coscienza, l'esame del linguaggio, l'esame dei nervi cranici e la funzione motoria e sensoriale degli arti superiori.

Se il soggetto non presentava un'occlusione sull'arteriogramma iniziale nel territorio vascolare appropriato per i sintomi del soggetto, non verrà somministrato Activase e la procedura terminerà (questi soggetti saranno inclusi nell'analisi complessiva). Se il soggetto presenta una stenosi o un'occlusione significativa delle arterie carotidee interne, vertebrali o basilari, la stenosi/occlusione viene attraversata con il microcatetere per avvicinarsi a un trombo occlusivo distale. L'uso di Activase(IV) in un ictus ischemico acuto è standard di cura. IA Activase viene eseguito clinicamente, ma non è uno standard di cura. Protocollo endovenoso Activase: è essenzialmente identico allo studio sull'ictus NINDS rt-PA. In accordo con il protocollo, i soggetti AIS saranno trattati con IV Activase entro 180 minuti dall'insorgenza dei sintomi. L'insorgenza dei sintomi è definita nel modo usuale come l'ultima volta in cui il soggetto era noto per essere asintomatico. Verrà somministrata una dose totale di 0,9 mg/kg di peso corporeo (massimo 90 mg), il 10% somministrato come somministrazione endovenosa della durata di 1 minuto e il restante 90% come infusione endovenosa della durata di 1 ora.

Una settimana, un mese e tre mesi dopo aver ricevuto Activase IV o IA, il soggetto passerà dai 10 ai 20 minuti a parlare con un medico e ad essere esaminato per verificare il recupero dall'ictus. Inoltre, 60 giorni dopo aver ricevuto il farmaco oggetto dello studio, il coordinatore dello studio contatterà telefonicamente il soggetto per porre domande sulla sensazione generale di salute. Questo contatto telefonico dovrebbe durare circa cinque minuti. Una visita di follow-up dopo che il soggetto ha lasciato l'ospedale è la cura standard per chi ha avuto un ictus. Altre visite e la telefonata sono solo a scopo di ricerca.

Misure di risultato

Misure di risultato di efficacia primaria

Saranno valutate le seguenti misure di esito primario di efficacia:

• Fattibilità dell'arruolamento di 12 soggetti con occlusione dei vasi maggiori entro 1 anno e assegnazione casuale 1:1 al trattamento con IV (N=6) e IA (N=6) IA Activase utilizzando i seguenti criteri: - Tempo per le valutazioni cliniche e radiologiche

  • Tempo per il trattamento con IA Activase
  • Proporzione di soggetti che ricevono valutazioni e cure tempestive
• Valutazione preliminare della sicurezza: ICH sintomatico di 24 ore
• Risorse utilizzate e rischio-beneficio del trattamento IA Activase.

Misure di risultato secondarie

Saranno valutate le seguenti misure secondarie di outcome di efficacia:

• Risultati di efficacia a 90 giorni inclusi NIHSS, scala Rankin modificata e indice di Barthel.
• Ricanalizzazione 24 ore su 24 (TIMI 2/3) su MRA o CTA
• Sanguinamento extracranico maggiore (definito nella sezione 3.3.3) ed emorragia intracranica asintomatica