IV vs. IA tPA (Activase) en accidente cerebrovascular isquémico agudo con evidencia de oclusión de vaso principal por CTA

DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO Este es un estudio aleatorizado, controlado, de factibilidad y seguridad preliminar de un solo centro para determinar la eficacia clínica de Activase administrado localmente, IA, en el curso de un angiograma, en comparación con la infusión IV sistémica de Activase, en sujetos con una enfermedad isquémica. Accidente cerebrovascular debido a la oclusión de un vaso principal (M1, M2, ACI terminal, basilar o vertebral) detectado por angiografía por TC, dentro de las 3 horas posteriores al inicio de los síntomas. Activasa IV (0,9 mg kg-1, máximo 90 mg) se administrará según el protocolo NINDS y Activasa IA (bolo de 2 mg, seguido de 10 mg hr-1 durante 2 horas o recanalización TIMI 3, lo que ocurra primero, máximo total dosis de 22 mg) se administrará según el protocolo utilizado en el estudio IMS-2 con la administración iniciada dentro de las 4 horas desde el inicio de los síntomas y completada dentro de las 6 horas desde el inicio de los síntomas. El sujeto será aleatorizado después de una angiografía por TC después de la demostración de oclusión completa o perfusión mínima del segmento M1 y/o M2 relacionado con los síntomas, la ACI distal, la arteria vertebral o la arteria basilar. El análisis principal se centrará en la viabilidad de dicho ensayo en términos de marco de tiempo, análisis de seguridad preliminar (la proporción de hemorragias intracraneales sintomáticas) y la relación riesgo-beneficio preliminar de IA Activase en comparación con IV Activase. Los análisis secundarios incluirán la proporción de sujetos que muestren una mejora neurológica significativa, reducción de la discapacidad y recanalización en una MRA o CTA. El tamaño de la muestra para este ensayo de factibilidad se estimó teniendo en cuenta que se realizará en un solo centro, implicará una gran inversión en tiempo, personal y equipo requerido. La trombólisis IA en comparación con la trombólisis IV debe justificarse solo con evidencia de una eficacia clínica superior. Será necesario planificar un ensayo de viabilidad multicéntrico más grande para determinar la seguridad y estimar el tamaño de la muestra para un ensayo de eficacia. Un monitor de seguridad externo e independiente evaluará la seguridad de los brazos de tratamiento.

La mayoría de los ensayos clínicos que involucran AIS realizados desde el estudio de accidentes cerebrovasculares NINDS Activase han arrojado resultados negativos, lo que enfatiza el punto de que la recanalización y no la neuroprotección puede conducir a una mejoría clínica. Un reciente ensayo clínico aleatorizado (PROACT) demostró la eficacia (recanalización y mejoría clínica) de la trombólisis IA con prouroquinasa para el ictus isquémico agudo <6 h desde el inicio de los síntomas, por oclusión de la ACM proximal. Aunque no está aprobado por la FDA, la trombólisis IA con Activase, utilizada en AIS, es atractiva debido a las tasas más altas de recanalización, la extensión potencial de la ventana de tiempo a 6 horas desde el inicio de los síntomas y las dosis más bajas de agente trombolítico utilizadas en comparación con Activase sistémico o IV y una posible tasa más baja de HIC sintomática (5-7 %) en comparación con IA Pro-UK (10,9 %). El respaldo para el uso de IV Activase proviene principalmente del estudio NINDS, mientras que el de IA Activase proviene del estudio PROACT y un metanálisis de varias series anecdóticas. Sin embargo, estos dos enfoques terapéuticos nunca se han comparado en un ensayo controlado aleatorio. IA Activase puede usarse en AIS debido a la oclusión de un vaso importante, mientras que IV Activase puede usarse independientemente de la presencia o ausencia de oclusión de un vaso importante. La angiografía por TC puede detectar rápidamente la oclusión de un vaso importante y, por lo tanto, la candidatura para la trombólisis IA. Un piloto en curso (ensayo IMS-2) que evalúa el uso de la combinación de trombólisis IV e IA y lo compara con el control histórico tiene el inconveniente de que los sujetos están sujetos a un doble riesgo de hemorragia por IV (6 %) + IA (5-7%) Activasa.

La justificación del diseño del estudio es la siguiente:

• Asignación aleatoria: para reducir el sesgo de asignación al tratamiento.
• Controlado: el grupo de control apropiado es la administración IV Activase aprobada por la FDA.
• Etiqueta abierta: dado que la administración intraarterial e intravenosa es difícil para los observadores ciegos debido a la diferencia en la vía de administración que es obvia para el observador y el sujeto. El palo intraarterial simulado que se puede usar para camuflar la información puede ser extremadamente peligroso en el grupo intravenoso.
• Evaluación cegada de 90 días: para eliminar el sesgo de evaluación.

Método de asignación de tratamiento La aleatorización en bloque (1:1) se utilizará para asignar el mismo número de sujetos a los brazos IV e IA. En el estudio de viabilidad preliminar, se asignarán aleatoriamente doce sujetos para recibir activasa IV (N=6) e IA (N=6). El tratamiento permanecerá abierto al médico tratante. Un médico cegado al brazo de tratamiento evaluará los resultados a los 90 días.

El tratamiento del estudio Activase se administrará por vía IV o IA en función de la asignación aleatoria. La administración IV se realizará de acuerdo con las pautas aprobadas por la FDA basadas en el estudio de accidentes cerebrovasculares NINDS rt-PA. La administración de IA se considera de investigación y estará de acuerdo con el estudio IMS-2 en curso.

Protocolo de Cateterismo y Alteplasa Intraarterial: Se colocará un introductor en la arteria femoral mediante punción de 1 pared y se realizará arteriografía mediante técnica estándar. Si la distribución sospechosa de isquemia es la arteria carótida, se realizará la inyección de la arteria carótida común para el examen de la bifurcación carotídea, así como para el examen intracraneal. Si la distribución arterial sospechosa es la arteria vertebral o basilar, se realizará una inyección selectiva de ambas arterias vertebrales. Se realizará un examen arteriográfico del resto de los vasos cerebrales si se considera esencial el examen del flujo colateral al cerebro para determinar las estrategias de tratamiento. Se administrarán cinco mil unidades de heparina IV en bolo al inicio del procedimiento. No se administrará heparina post bolo IV. Según el procedimiento neurointervencionista estándar, se utilizará una solución de lavado con heparina (p. ej., 1000 U en 500 ml) solución salina normal a ~2 U de heparina/min) a través de la vaina de acceso y se continuará hasta que se retire la vaina.

Después de realizar un arteriograma cerebral de diagnóstico, se pasará un microcatéter 3F, cónico, de rigidez variable, con orificio en el extremo, sobre un cable de microguía hasta el nivel de la oclusión. Se inyectará un miligramo de Activase más allá del trombo y el catéter se retraerá hacia el trombo proximal donde se inyectará un miligramo adicional de Activase. Se administrará un máximo de 22 mg de Activase en forma de spray de pulso a una velocidad de 1 mg cada 6 minutos hasta 10 mg/h durante 2 h hasta que se alcance la dosis máxima o se observe un flujo TIMI 3 en el examen arteriográfico. Se repetirá la arteriografía cada 15 minutos utilizando contraste isosmolar durante la administración intraarterial para evaluar la recanalización. Si el vaso no es permeable, se continúa con la administración intraarterial. Si el vaso se recanaliza parcialmente, el catéter de infusión se introduce más en el vaso para acceder al trombo. Si el catéter arterial no puede introducirse en el trombo, la Activasa se administrará proximal al trombo como se describe anteriormente. La función neurológica del sujeto se evaluará cada 15 minutos durante el procedimiento IA, incluido el nivel de conciencia, el examen del habla, el examen del nervio craneal y la función sensorial y motora de las extremidades superiores.

Si el sujeto no presentaba una oclusión en el arteriograma inicial en el territorio vascular apropiado para los síntomas del sujeto, no se administrará Activase y se terminará el procedimiento (estos sujetos se incluirán en el análisis general). Si el sujeto tiene una estenosis u oclusión significativa de las arterias carótida interna, vertebral o basilar, la estenosis/oclusión se atraviesa con el microcatéter para acercarse a un trombo oclusivo distal. El uso de Activase(IV) en un accidente cerebrovascular isquémico agudo es el estándar de atención. IA Activase se está realizando clínicamente, pero no es el estándar de atención. Protocolo de activasa intravenosa: es esencialmente idéntico al estudio de accidente cerebrovascular NINDS rt-PA. De acuerdo con el protocolo, los sujetos con AIS serán tratados con IV Activase dentro de los 180 minutos desde el inicio de los síntomas. El inicio de los síntomas se define de la manera habitual como la última vez que se supo que el sujeto estaba asintomático. Se administrará una dosis total de 0,9 mg/kg de peso corporal (máximo 90 mg), el 10 % de la misma se administrará como un bolo intravenoso durante 1 minuto y el 90 % restante como una infusión intravenosa durante 1 hora.

Una semana, un mes y tres meses después de recibir Activase IV o IA, el sujeto pasará de 10 a 20 minutos hablando con un médico y siendo examinado para verificar la recuperación del accidente cerebrovascular. Además, 60 días después de recibir el fármaco del estudio, el coordinador del estudio se comunicará con el sujeto por teléfono para hacerle preguntas sobre su estado general de salud. Se espera que este contacto telefónico tome unos cinco minutos. Una visita de seguimiento después de que el sujeto ha dejado el hospital es la atención estándar para alguien que ha sufrido un accidente cerebrovascular. Otras visitas y la llamada telefónica son solo para fines de investigación.

Medidas de resultado

Medidas de resultado de eficacia primaria

Se evaluarán las siguientes medidas de resultado primarias de eficacia:

• Viabilidad de inscribir a 12 sujetos con oclusión de un vaso importante en el plazo de 1 año y asignación aleatoria 1:1 al tratamiento con IV (N=6) e IA (N=6) IA Activase utilizando los siguientes criterios: - Tiempo hasta las evaluaciones clínicas y radiológicas

  • Tiempo hasta el tratamiento con IA Activasa
  • Proporción de sujetos que reciben evaluaciones y tratamientos oportunos
• Evaluación preliminar de seguridad: HIC sintomática de 24 horas
• Recursos utilizados y riesgo-beneficio del tratamiento con IA Activasa.

Medidas de resultado secundarias

Se evaluarán las siguientes medidas de resultado secundarias de eficacia:

• Resultado de eficacia a los 90 días que incluye NIHSS, escala de Rankin modificada e índice de Barthel.
• Recanalización 24 h (TIMI 2/3) en MRA o CTA
• Sangrado extracraneal mayor (definido en la sección 3.3.3) y hemorragia intracraneal asintomática