IV vs. IA tPA (Aktivase) bei akutem ischämischem Schlaganfall mit CTA-Nachweis eines größeren Gefäßverschlusses

BESCHREIBUNG DER STUDIE Dies ist eine randomisierte, kontrollierte, einzelzentrische Durchführbarkeits- und vorläufige Sicherheitsstudie zur Bestimmung der klinischen Wirksamkeit von Activase, die lokal, IA, im Verlauf eines Angiogramms verabreicht wird, im Vergleich zu einer systemischen IV-Infusion von Activase bei Patienten mit Ischämie Schlaganfall aufgrund eines größeren Gefäßverschlusses (M1, M2, terminaler ICA, basilar oder vertebral), erkannt durch CT-Angiographie, innerhalb von 3 Stunden nach Beginn der Symptome. IV-Aktivase (0,9 mg kg-1, maximal 90 mg) wird gemäß dem NINDS-Protokoll verabreicht und IA-Aktivase (2 mg Bolus, gefolgt von 10 mg hr-1 für 2 Stunden oder TIMI 3-Rekanalisation, je nachdem, was früher eintritt, maximale Gesamtmenge Dosis 22 mg) wird gemäß dem in der IMS-2-Studie verwendeten Protokoll verabreicht, wobei die Verabreichung innerhalb von 4 Stunden nach Auftreten der Symptome begonnen und innerhalb von 6 Stunden nach Auftreten der Symptome abgeschlossen wird. Das Subjekt wird nach CT-Angiographie nach dem Nachweis einer vollständigen Okklusion oder minimalen Perfusion des symptombezogenen M1-Segments und / oder M2, der distalen ICA, der Vertebralarterie oder der Basilararterie randomisiert. Die primäre Analyse konzentriert sich auf die Durchführbarkeit einer solchen Studie in Bezug auf den Zeitrahmen, die vorläufige Sicherheitsanalyse (der Anteil symptomatischer intrakranieller Blutungen) und das vorläufige Nutzen-Risiko-Verhältnis von IA-Activase im Vergleich zu IV-Activase. Sekundäre Analysen umfassen den Anteil der Probanden, die eine signifikante neurologische Verbesserung, eine Verringerung der Behinderung und eine Rekanalisierung bei einem MRA oder CTA aufweisen. Die Stichprobengröße für diese Machbarkeitsstudie wurde unter Berücksichtigung dessen geschätzt, dass sie in einem einzigen Zentrum durchgeführt wird und eine große Investition an Zeit, Personal und erforderlicher Ausrüstung erfordert. Eine IA-Thrombolyse im Vergleich zu einer IV-Thrombolyse sollte nur mit dem Nachweis einer überlegenen klinischen Wirksamkeit gerechtfertigt werden. Eine größere multizentrische Machbarkeitsstudie muss geplant werden, um die Sicherheit zu bestimmen und die Stichprobengröße für eine Wirksamkeitsstudie abzuschätzen. Ein externer, unabhängiger Sicherheitsüberwacher bewertet die Sicherheit der Behandlungsarme.

Ein Großteil der seit der NINDS Activase-Schlaganfallstudie durchgeführten klinischen Studien mit AIS hat negative Ergebnisse erbracht und betont, dass eine Rekanalisierung und nicht eine Neuroprotektion zu einer klinischen Verbesserung führen kann. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte klinische Studie (PROACT) zeigte die Wirksamkeit (Rekanalisierung und klinische Verbesserung) der IA-Thrombolyse mit Prourokinase bei akutem ischämischem Schlaganfall <6 h nach Symptombeginn aufgrund eines Verschlusses der proximalen MCA. Obwohl nicht von der FDA zugelassen, ist die IA-Thrombolyse mit Activase, die bei AIS verwendet wird, aufgrund höherer Rekanalisationsraten, einer potenziellen Verlängerung des Zeitfensters auf 6 Stunden ab Symptombeginn und niedrigeren Dosen des verwendeten Thrombolytikums im Vergleich zu systemischer oder IV-Aktivase und attraktiv eine möglicherweise niedrigere Rate an symptomatischer ICB (5–7 %) im Vergleich zu IA Pro-UK (10,9 %). Die Unterstützung für die Verwendung von IV-Aktivase stammt hauptsächlich aus der NINDS-Studie, während die für IA-Aktivase aus der PROACT-Studie und einer Metaanalyse mehrerer anekdotischer Serien stammt. Diese beiden Therapieansätze wurden jedoch noch nie in einer randomisierten kontrollierten Studie verglichen. IA-Aktivase kann bei AIS aufgrund eines größeren Gefäßverschlusses verwendet werden, wohingegen IV-Aktivase unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines größeren Gefäßverschlusses verwendet werden kann. Die CT-Angiographie kann schnell einen größeren Gefäßverschluss und damit eine Kandidatur für eine IA-Thrombolyse erkennen. Eine laufende Pilotstudie (IMS-2-Studie), die die Verwendung einer Kombination aus IV- und IA-Thrombolyse bewertet und mit der historischen Kontrolle vergleicht, hat einen Nachteil, da die Probanden einem doppelten Blutungsrisiko durch IV (6%) + ausgesetzt sind IA (5-7%) Aktivase.

Die Begründung für das Studiendesign lautet wie folgt:

• Zufällige Zuweisung: um Verzerrungen bei der Behandlungszuweisung zu reduzieren.
• Kontrolliert: Die geeignete Kontrollgruppe ist die von der FDA zugelassene IV-Activase-Verabreichung.
• Offenes Etikett: Da die intraarterielle und intravenöse Verabreichung aufgrund des Unterschieds im Verabreichungsweg, der für den Beobachter und den Probanden offensichtlich ist, für Beobachter schwierig zu blenden ist. Ein intraarterieller Scheinstab, der verwendet werden kann, um die Informationen zu tarnen, kann in der intravenösen Gruppe äußerst gefährlich sein.
• Verblindete 90-Tage-Bewertung: um Bewertungsverzerrungen zu beseitigen.

Methode der Behandlungszuweisung Block-Randomisierung (1:1) wird verwendet, um die gleiche Anzahl von Probanden den IV- und IA-Armen zuzuweisen. In der vorläufigen Machbarkeitsstudie werden zwölf Probanden nach dem Zufallsprinzip IV (N = 6) und IA (N = 6) Activase verabreicht. Die Behandlung bleibt offen für den behandelnden Arzt. Ein für den Behandlungsarm verblindeter Arzt wird die 90-Tage-Ergebnisse beurteilen.

Die Studienbehandlung Activase wird basierend auf einer zufälligen Zuteilung IV oder IA verabreicht. Die IV-Verabreichung erfolgt in Übereinstimmung mit den von der FDA genehmigten Richtlinien, die auf der NINDS rt-PA-Schlaganfallstudie basieren. Die IA-Verabreichung gilt als Prüfpräparat und entspricht der laufenden IMS-2-Studie.

Katheterisierung und intraarterielles Alteplase-Protokoll: Eine Schleuse wird in der Femoralarterie durch eine 1-wandige Punktion platziert und eine Arteriographie wird mit Standardtechnik durchgeführt. Besteht der Verdacht auf Ischämieverteilung in der Halsschlagader, erfolgt eine Injektion in die Halsschlagader zur Untersuchung der Karotisbifurkation sowie zur intrakraniellen Untersuchung. Wenn die vermutete arterielle Verteilung eine Vertebral- oder Basilararterie ist, wird eine selektive Injektion in beide Vertebralarterien durchgeführt. Eine arteriographische Untersuchung der restlichen Hirngefäße wird durchgeführt, wenn die Untersuchung des Kollateralflusses zum Gehirn für die Bestimmung der Behandlungsstrategien als wesentlich erachtet wird. Zu Beginn des Eingriffs werden 5.000 Einheiten Heparin intravenös als Bolus verabreicht. Es wird kein Post-Bolus IV-Heparin verabreicht. Gemäß einem neurointerventionellen Standardverfahren wird eine Heparin-Spüllösung (z. B. 1000 E in 500 ml) normaler Kochsalzlösung mit ~2 E Heparin/min) durch die Zugangsschleuse verwendet und fortgesetzt, bis die Schleuse entfernt wird.

Nach der Durchführung eines diagnostischen zerebralen Arteriogramms wird ein konischer 3F-Endloch-Mikrokatheter mit variabler Steifigkeit über einen Mikroführungsdraht bis zur Okklusionsebene geführt. Ein Milligramm Activase wird hinter den Thrombus injiziert und der Katheter in den proximalen Thrombus zurückgezogen, wo ein weiteres Milligramm Activase injiziert wird. Maximal 22 mg Activase werden im Impulssprühmodus mit einer Rate von 1 mg alle 6 Minuten bis zu 10 mg/h für 2 Stunden verabreicht, bis die maximale Dosis erreicht ist oder bei der arteriographischen Untersuchung ein TIMI 3-Fluss festgestellt wird. Während der intraarteriellen Verabreichung wird alle 15 Minuten eine wiederholte Arteriographie mit isosmolarem Kontrast durchgeführt, um die Rekanalisation zu beurteilen. Wenn das Gefäß nicht offen ist, wird die intraarterielle Verabreichung fortgesetzt. Ist das Gefäß teilweise rekanalisiert, wird der Infusionskatheter für den Thrombuszugang weiter in das Gefäß eingeführt. Wenn der Arterienkatheter nicht in den Thrombus eingeführt werden kann, wird die Activase wie oben beschrieben proximal zum Thrombus verabreicht. Die neurologische Funktion des Probanden wird während des IA-Verfahrens alle 15 Minuten bewertet, einschließlich Bewusstseinsgrad, Sprachuntersuchung, Hirnnervenuntersuchung und motorische und sensorische Funktion der oberen Extremitäten.

Wenn der Proband auf dem anfänglichen Arteriogramm keinen Verschluss im für die Symptome des Probanden geeigneten Gefäßgebiet hatte, wird keine Activase verabreicht und das Verfahren beendet (diese Probanden werden in die Gesamtanalyse aufgenommen). Wenn das Subjekt eine signifikante Stenose oder Okklusion der inneren Karotis-, Vertebral- oder Basilararterien hat, wird die Stenose/Okklusion mit dem Mikrokatheter durchquert, um sich einem distalen okklusiven Thrombus zu nähern. Die Anwendung von Activase(IV) bei einem akuten ischämischen Schlaganfall ist Behandlungsstandard. IA Activase wird klinisch durchgeführt, ist aber kein Behandlungsstandard. Intravenöses Activase-Protokoll: ist im Wesentlichen identisch mit der NINDS-rt-PA-Schlaganfallstudie. In Übereinstimmung mit dem Protokoll werden AIS-Patienten innerhalb von 180 Minuten nach Auftreten der Symptome mit IV Activase behandelt. Der Symptombeginn wird in der üblichen Weise als der letzte Zeitpunkt definiert, zu dem bekannt war, dass das Subjekt asymptomatisch war. Es wird eine Gesamtdosis von 0,9 mg/kg Körpergewicht (maximal 90 mg) verabreicht, 10 % davon als IV-Push über 1 Minute und die restlichen 90 % als IV-Infusion über 1 Stunde.

Eine Woche, einen Monat und drei Monate nach Erhalt von Activase IV oder IA verbringt der Proband 10 bis 20 Minuten damit, mit einem Arzt zu sprechen und sich untersuchen zu lassen, um die Genesung nach dem Schlaganfall zu überprüfen. Darüber hinaus wird sich der Studienkoordinator 60 Tage nach Erhalt des Studienmedikaments telefonisch mit dem Probanden in Verbindung setzen, um Fragen zum allgemeinen Gesundheitszustand zu stellen. Dieser telefonische Kontakt wird voraussichtlich etwa fünf Minuten dauern. Ein Nachsorgebesuch, nachdem die Person das Krankenhaus verlassen hat, ist die Standardversorgung für jemanden, der einen Schlaganfall erlitten hat. Andere Besuche und das Telefonat dienen nur zu Forschungszwecken.

Zielparameter

Primäre Wirksamkeitsergebnismessungen

Die folgenden primären Wirksamkeitsendpunkte werden bewertet:

• Machbarkeit der Aufnahme von 12 Probanden mit schwerem Gefäßverschluss innerhalb von 1 Jahr und zufälliger 1:1-Zuweisung zur Behandlung mit IV (N = 6) und IA (N = 6) IA Activase unter Verwendung der folgenden Kriterien: - Zeit bis zur klinischen und radiologischen Beurteilung

  • Zeit bis zur Behandlung mit IA Activase
  • Anteil der Probanden, die zeitnahe Untersuchungen und Behandlungen erhalten
• Vorläufige Sicherheitsbewertung: 24 Stunden symptomatische ICB
• Verwendete Ressourcen und Risiko-Nutzen-Verhältnis der IA-Activase-Behandlung.

Sekundäre Ergebnismessungen

Die folgenden sekundären Wirksamkeitsendpunkte werden bewertet:

• 90-Tage-Wirksamkeitsergebnis einschließlich NIHSS, modifizierter Rankin-Skala und Barthel-Index.
• 24-h Rekanalisation (TIMI 2/3) auf MRA oder CTA
• Schwere extrakranielle Blutung (definiert unter Abschnitt 3.3.3) und asymptomatische intrakranielle Blutung