В/в и внутривенно tPA (активаза) при остром ишемическом инсульте с признаками окклюзии крупных сосудов на КТА

ОПИСАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Это рандомизированное, контролируемое, одноцентровое исследование осуществимости и предварительного исследования безопасности для определения клинической эффективности Активазы, вводимой местно, внутрибрюшинно, в ходе ангиограммы, по сравнению с системной внутривенной инфузией Активазы у пациентов с ишемической болезнью сердца. инсульт из-за окклюзии крупных сосудов (M1, M2, терминального отдела ВСА, базилярного или позвоночного столба), выявленный с помощью КТ-ангиографии в течение 3 часов после появления симптомов. В/в активаза (0,9 мг кг-1, максимум 90 мг) будет вводиться в соответствии с протоколом NINDS и в/в активаза (2 мг болюсно, затем 10 мг ч-1 в течение 2 часов или реканализация TIMI 3, в зависимости от того, что наступит раньше, максимальная общая доза 22 мг) будет вводиться в соответствии с протоколом, используемым в исследовании IMS-2, с введением, начатым в течение 4 часов с момента появления симптомов и завершенным в течение 6 часов с момента появления симптомов. Субъект будет рандомизирован после КТ-ангиографии после демонстрации полной окклюзии или минимальной перфузии связанного с симптомами сегмента М1 и/или М2, дистального отдела ВСА, позвоночной артерии или основной артерии. Первичный анализ будет сосредоточен на осуществимости такого исследования с точки зрения временных рамок, предварительного анализа безопасности (доля симптоматических внутричерепных кровоизлияний) и предварительного соотношения риска и пользы IA Activase по сравнению с IV Activase. Вторичный анализ будет включать долю субъектов, демонстрирующих значительное неврологическое улучшение, снижение инвалидности и реканализации на MRA или CTA. Размер выборки для этого технико-экономического обоснования был рассчитан с учетом того, что оно будет проводиться в одном центре, потребует значительных затрат времени, персонала и необходимого оборудования. В/а тромболизис по сравнению с в/в тромболизисом следует обосновывать только доказательствами более высокой клинической эффективности. Необходимо будет запланировать более крупное многоцентровое технико-экономическое обоснование для определения безопасности и оценки размера выборки для исследования эффективности. Внешний независимый наблюдатель за безопасностью будет оценивать безопасность лечебных рук.

Большинство клинических испытаний с участием АИС, проведенных после исследования инсульта NINDS Activase, дали отрицательные результаты, что подчеркивает тот факт, что реканализация, а не нейропротекция, может привести к клиническому улучшению. Недавнее рандомизированное клиническое исследование (PROACT) показало эффективность (реканализация и клиническое улучшение) внутривенного тромболизиса проурокиназой при остром ишемическом инсульте <6 ч от начала симптомов вследствие окклюзии проксимальной СМА. Несмотря на то, что он не одобрен FDA, интравенозный тромболизис с активазой, используемый при АИС, привлекателен из-за более высокой скорости реканализации, потенциального расширения временного окна до 6 часов с момента появления симптомов и более низких доз тромболитического агента, используемых по сравнению с системным или внутривенным введением активазы и возможный более низкий уровень симптоматического ВМК (5-7%) по сравнению с ИА Pro-UK (10,9%). Поддержка использования активазы для внутривенного введения исходит в основном из исследования NINDS, тогда как поддержка активазы для внутривенного введения исходит из исследования PROACT и метаанализа нескольких отдельных серий. Однако эти два терапевтических подхода никогда не сравнивались в рандомизированных контролируемых исследованиях. IA Activase можно использовать при AIS из-за окклюзии крупных сосудов, тогда как IV Activase можно использовать независимо от наличия или отсутствия окклюзии крупных сосудов. КТ-ангиография может быстро выявить окклюзию крупных сосудов и, следовательно, кандидатуру для интравенозного тромболизиса. Текущий пилотный проект (испытание IMS-2), оценивающий использование комбинации внутривенного и внутривенного тромболизиса и сравнивающий его с историческим контролем, имеет один недостаток, заключающийся в том, что субъекты подвергаются двойному риску кровотечения при внутривенном введении (6%) + IA (5-7%) Активаза.

Обоснование дизайна исследования заключается в следующем:

• Случайное назначение: чтобы уменьшить погрешность назначения лечения.
• Контролируемая: соответствующая контрольная группа представляет собой одобренное FDA внутривенное введение активазы.
• Открытая этикетка: как внутриартериальное, так и внутривенное введение трудно ослепить наблюдателей из-за разницы в пути введения, которая очевидна для наблюдателя и субъекта. Фальшивая внутриартериальная палочка, которую можно использовать для маскировки информации, может быть чрезвычайно опасна в группе внутривенных вливаний.
• Слепая 90-дневная оценка: чтобы устранить погрешность оценки.

Метод назначения лечения Рандомизация блока (1:1) будет использоваться для распределения равного количества субъектов в группы IV и IA. В предварительном технико-экономическом обосновании двенадцать субъектов будут случайным образом распределены для получения IV (N = 6) и IA (N = 6) Activase. Лечение останется открытым для лечащего врача. Врач, не знающий лечебной группы, будет оценивать 90-дневные результаты.

Исследуемое лечение Активаза будет вводиться внутривенно или внутрибрюшинно на основе случайного распределения. Внутривенное введение будет осуществляться в соответствии с одобренными FDA рекомендациями, основанными на исследовании инсульта NINDS rt-PA. Администрация IA считается исследовательской и будет соответствовать текущему исследованию IMS-2.

Протокол катетризации и внутриартериального введения альтеплазы: интродьюсер помещается в бедренную артерию путем прокола 1 стенки и артериографии, выполненной по стандартной методике. Если предполагаемым распространением ишемии является сонная артерия, будет выполнена инъекция в общую сонную артерию для исследования бифуркации сонной артерии, а также для внутричерепного исследования. Если подозревается артериальное распределение в позвоночную или базилярную артерию, будет выполнена селективная инъекция в обе позвоночные артерии. Артериографическое исследование остальных церебральных сосудов будет выполнено, если исследование коллатерального кровотока к мозгу будет сочтено необходимым для определения тактики лечения. В начале процедуры внутривенно болюсно введут пять тысяч единиц гепарина. Постболюсный внутривенный гепарин не вводится. В соответствии со стандартной нейроинтервенционной процедурой промывочный раствор гепарина (например, 1000 ЕД в 500 мл) и физиологический раствор с концентрацией гепарина ~2 ЕД/мин) будет использоваться через интродьюсер доступа и будет продолжаться до тех пор, пока интродьюсер не будет удален.

После выполнения диагностической церебральной артериограммы 3F конический микрокатетер с торцевым отверстием переменной жесткости будет проведен по микропроводнику до уровня окклюзии. Один миллиграмм активазы будет введен за пределы тромба, а катетер втянут в проксимальную часть тромба, где будет введен дополнительный один миллиграмм активазы. Максимум 22 мг Activase будет вводиться в режиме импульсного распыления со скоростью 1 мг каждые 6 минут до 10 мг/ч в течение 2 часов до достижения максимальной дозы или пока не будет отмечен поток TIMI 3 при артериографическом исследовании. Повторная артериография будет проводиться каждые 15 минут с использованием изоосмолярного контраста во время внутриартериального введения для оценки реканализации. Если сосуд непроходим, продолжают внутриартериальное введение. Если сосуд реканализирован частично, инфузионный катетер вводят дальше в сосуд для доступа к тромбу. Если артериальный катетер нельзя ввести в тромб, активазу вводят проксимальнее тромба, как описано выше. Неврологическая функция субъекта будет оцениваться каждые 15 минут во время процедуры IA, включая уровень сознания, исследование речи, исследование черепных нервов, а также моторную и сенсорную функцию верхних конечностей.

Если у субъекта не было окклюзии на начальной артериограмме в сосудистой области, соответствующей симптомам субъекта, активаза не будет вводиться, и процедура будет прекращена (эти субъекты будут включены в общий анализ). Если у субъекта имеется значительный стеноз или окклюзия внутренней сонной, позвоночной или базилярной артерий, микрокатетер пересекает стеноз/окклюзию для достижения дистального окклюзионного тромба. Использование Активазы (IV) при остром ишемическом инсульте является стандартом лечения. IA Activase проводится клинически, но не является стандартом лечения. Протокол внутривенного введения активазы: практически идентичен протоколу исследования инсульта NINDS rt-PA. В соответствии с протоколом субъекты с АИС будут получать внутривенную активазу в течение 180 минут с момента появления симптомов. Начало симптомов определяется обычным образом как последний раз, когда было известно, что субъект не имеет симптомов. Будет введена общая доза 0,9 мг/кг массы тела (максимум 90 мг), 10% от нее вводится в виде внутривенного введения в течение 1 минуты, а остальные 90% в виде внутривенного вливания в течение 1 часа.

Через одну неделю, один месяц и три месяца после получения Activase IV или IA субъект будет проводить от 10 до 20 минут, разговаривая с врачом и обследуясь, чтобы проверить восстановление после инсульта. Кроме того, через 60 дней после получения исследуемого препарата координатор исследования свяжется с субъектом по телефону, чтобы задать вопросы об общем самочувствии. Ожидается, что этот телефонный контакт займет около пяти минут. Одно последующее посещение после того, как субъект выписался из больницы, является стандартной помощью для человека, перенесшего инсульт. Другие визиты и телефонный звонок предназначены только для исследовательских целей.

Критерии оценки

Первичные показатели эффективности

Будут оцениваться следующие первичные показатели эффективности:

• Возможность включения 12 пациентов с окклюзией крупных сосудов в течение 1 года и рандомизированного распределения 1:1 для лечения внутривенной (N=6) и внутривенной (N=6) внутривенной активазой с использованием следующих критериев: - Время до клинической и рентгенологической оценки

  • Время до лечения IA Activase
  • Доля субъектов, получивших своевременную оценку и лечение
• Предварительная оценка безопасности: 24-часовая симптоматическая ВМК.
• Используемые ресурсы и риск-польза лечения IA Activase.

Вторичные показатели результатов

Будут оцениваться следующие вторичные показатели эффективности:

• 90-дневный результат эффективности, включая NIHSS, модифицированную шкалу Рэнкина и индекс Бартеля.
• 24-часовая реканализация (TIMI 2/3) на МРА или КТА
• Большое экстракраниальное кровотечение (определено в разделе 3.3.3) бессимптомное внутричерепное кровоизлияние