IV vs. IA tPA (Activase) ved akutt iskemisk hjerneslag med CTA-bevis på større karokklusjon

BESKRIVELSE AV STUDIEN Dette er en randomisert, kontrollert, enkeltsenter-gjennomførbarhets- og foreløpig sikkerhetsstudie for å bestemme den kliniske effekten av Activase administrert lokalt, IA, i løpet av et angiogram, sammenlignet med Activase systemisk IV-infusjon, hos personer med en iskemisk hjerneslag på grunn av større karokklusjon (M1, M2, terminal ICA, basilar eller vertebral) oppdaget ved CT-angiografi, innen 3 timer etter symptomdebut. IV Activase (0,9 mg kg-1, maksimalt 90 mg) vil bli administrert i henhold til NINDS-protokollen og IA Activase (2 mg bolus, etterfulgt av 10 mg hr-1 i 2 timer eller TIMI 3 rekanalisering, avhengig av hva som er tidligere, maksimal total dose 22 mg) vil bli administrert i henhold til protokollen brukt i IMS-2-studien med administrering initiert innen 4 timer fra symptomdebut og fullført innen 6 timer fra symptomdebut. Personen vil bli randomisert etter CT-angiografi etter demonstrasjon av fullstendig okklusjon eller minimal perfusjon av symptomrelatert M1-segment og/eller M2, distal ICA, vertebral arterie eller basilar arterie. Den primære analysen vil være fokusert på gjennomførbarheten av et slikt forsøk i form av tidsramme, foreløpig sikkerhetsanalyse (andelen av symptomatiske intrakranielle blødninger) og foreløpig risiko-nytte-forhold for IA Activase sammenlignet med IV Activase. Sekundære analyser vil inkludere andelen av personer som viser betydelig nevrologisk forbedring, reduksjon i funksjonshemming og rekanalisering på en MRA eller CTA. Utvalgsstørrelsen for denne gjennomførbarhetsforsøket ble estimert under hensyntagen til at den vil bli utført i et enkelt senter, innebære en stor investering i tid, personell og nødvendig utstyr. IA-trombolyse sammenlignet med IV-trombolyse bør kun begrunnes med bevis på overlegen klinisk effekt. En større multisenter gjennomførbarhetsstudie må planlegges for å bestemme sikkerhet og estimere prøvestørrelse for en effektstudie. En ekstern, uavhengig sikkerhetsmonitor vil vurdere sikkerheten til behandlingsarmene.

Et flertall av kliniske studier som involverer AIS utført siden NINDS Activase-slagstudien har gitt negative resultater, og understreker poenget at rekanalisering og ikke nevrobeskyttelse kan føre til klinisk forbedring. En nylig randomisert klinisk studie (PROACT) viste effekten (rekanalisering og klinisk forbedring) av IA-trombolyse med Prourokinase for akutt iskemisk hjerneslag <6 timer fra symptomdebut, på grunn av okklusjon av proksimal MCA. Selv om den ikke er godkjent av FDA, er IA-trombolyse med Activase, brukt i AIS attraktiv på grunn av høyere rekanaliseringshastigheter, potensiell utvidelse av tidsvinduet ut til 6 timer fra symptomdebut og lavere doser av trombolytisk middel brukt sammenlignet med systemisk eller IV Activase og en mulig lavere grad av symptomatisk ICH (5-7 %) sammenlignet med IA Pro-UK (10,9 %). Støtte for bruk av IV Activase kommer hovedsakelig fra NINDS-studien, mens den for IA Activase kommer fra PROACT-studien og en metanalyse av flere anekdotiske serier. Imidlertid har disse to terapeutiske tilnærmingene aldri blitt sammenlignet i en randomisert kontrollert studie. IA Activase kan brukes i AIS på grunn av større karokklusjon, mens IV Activase kan brukes uavhengig av nærvær eller fravær av større karokklusjon. CT angiografi kan raskt oppdage større karokklusjon og dermed kandidat for IA-trombolyse. En pågående pilot (IMS-2 studie) som vurderer bruken av kombinasjon av IV og IA trombolyse og sammenligner den med historisk kontroll har en ulempe ved at forsøkspersonene utsettes for en dobbel risiko for blødning ved IV (6%) + IA (5-7%) Activase.

Begrunnelsen for studiedesignet er som følger:

• Tilfeldig tildeling: for å redusere skjevhet i behandlingsoppdrag.
• Kontrollert: den riktige kontrollgruppen er FDA-godkjent IV Activase-administrasjon.
• Åpen etikett: ettersom intraarteriell og intravenøs administrering er vanskelig å blinde observatører på grunn av forskjellen i administreringsvei som er åpenbar for observatøren og individet. Sham intraarteriell pinne som kan brukes til å kamuflere informasjonen, kan være ekstremt farlig i den intravenøse gruppen.
• Blind 90-dagers vurdering: for å fjerne vurderingsskjevhet.

Behandlingsmetode Tilordning Blokkrandomisering (1:1) vil bli brukt for å tilordne like mange forsøkspersoner til IV- og IA-armene. I den foreløpige mulighetsstudien vil tolv forsøkspersoner bli tilfeldig tildelt IV (N=6) og IA (N=6) Activase. Behandlingen vil forbli åpen for den behandlende legen. En lege som er blindet for behandlingsarmen vil vurdere 90-dagers utfall.

Studiebehandling Activase vil bli administrert IV eller IA basert på tilfeldig tildeling. IV-administrasjonen vil være i samsvar med FDA-godkjente retningslinjer basert på NINDS rt-PA-slagstudien. IA-administrasjonen anses som undersøkende og vil være i samsvar med den pågående IMS-2-studien.

Katetrisering og intraarteriell Alteplase-protokoll: En skjede vil bli plassert i femoralarterien ved en 1-veggspunktur og arteriografi utført med standardteknikk. Dersom den mistenkte fordelingen av iskemi er halspulsåren, vil injeksjon av halspulsåren for undersøkelse av carotisbifurkasjonen samt for intrakraniell undersøkelse bli utført. Hvis den mistenkte arterielle distribusjonen er vertebral eller basilar arterie, vil selektiv injeksjon av begge vertebrale arterier bli utført. Arteriografisk undersøkelse av de resterende cerebrale karene vil bli utført dersom undersøkelse av kollateralstrøm til hjernen anses som avgjørende for å bestemme behandlingsstrategier. Fem tusen enheter heparin vil bli administrert IV som en bolus i begynnelsen av prosedyren. Ingen post bolus IV heparin vil bli administrert. I henhold til standard nevrointervensjonell prosedyre, vil en heparinskylleløsning (f.eks. 1000 U i 500 ml) normal saltvann ved ~2 U heparin/min) brukes gjennom tilgangshylsen og fortsettes til hylsteret er fjernet.

Etter å ha utført diagnostisk cerebralt arteriogram, vil et 3F, avsmalnende, variabel stivhet, endehulls mikrokateter føres over en mikro-guidetråd til okklusjonsnivået. Ett milligram Activase injiseres utenfor tromben og kateteret trekkes inn i den proksimale tromben hvor ytterligere én milligram Activase vil bli injisert. Maksimalt 22 mg Activase vil bli administrert på pulsspraymåte med en hastighet på 1 mg hvert 6. minutt opp til 10 mg/time i 2 timer til maksimal dose er nådd eller en TIMI 3-strøm noteres ved arteriografisk undersøkelse. Gjentatt arteriografi vil bli utført hvert 15. minutt med isosmolar kontrast under den intraarterielle administrasjonen for å vurdere rekanalisering. Hvis karet ikke er patentert, fortsettes den intraarterielle administreringen. Hvis karet er delvis rekanalisert, føres infusjonskateteret videre inn i karet for trombetilgang. Hvis arteriekateteret ikke kan innføres i tromben, vil Activase administreres proksimalt til tromben som beskrevet ovenfor. Pasientens nevrologiske funksjon vil bli evaluert hvert 15. minutt under IA-prosedyren, inkludert bevissthetsnivå, taleundersøkelse, kranialnerveundersøkelse og overekstremitets motorisk og sensorisk funksjon.

Hvis forsøkspersonen ikke hadde en okklusjon på det innledende arteriogrammet i det vaskulære territoriet som er passende for pasientens symptomer, vil ingen Activase bli administrert, og prosedyren avsluttes (disse forsøkspersonene vil bli inkludert i den samlede analysen). Hvis forsøkspersonen har en betydelig stenose eller okklusjon av de indre halspulsårene, vertebrale eller basilararteriene, krysses stenosen/okklusjonen med mikrokateteret for å nærme seg en distal okklusiv trombe. Bruk av Activase(IV) ved akutt iskemisk hjerneslag er standardbehandling. IA Activase utføres klinisk, men er ikke standardbehandling. Intravenøs Activase-protokoll: er i hovedsak identisk med NINDS rt-PA-slagstudien. I henhold til protokollen vil AIS-individer bli behandlet med IV Activase innen 180 minutter fra symptomdebut. Symptomdebut defineres på vanlig måte som det siste tidspunktet det var kjent at pasienten var asymptomatisk. En total dose på 0,9 mg/kg kroppsvekt (maks. 90 mg) vil bli administrert, 10 % av den gitt som IV-push over 1 minutt og resten 90 % som en IV-infusjon over 1 time.

En uke, en måned og tre måneder etter å ha mottatt Activase IV eller IA vil forsøkspersonen bruke 10 til 20 minutter på å snakke med en lege og bli undersøkt for å kontrollere bedring etter hjerneslaget. I tillegg, 60 dager etter mottak av studiemedikamentet, vil studiekoordinatoren kontakte forsøkspersonen på telefon for å stille spørsmål om generell helsefølelse. Denne telefonkontakten forventes å ta ca. fem minutter. Ett oppfølgingsbesøk etter at forsøkspersonen har forlatt sykehuset er standardbehandling for en som har hatt hjerneslag. Andre besøk og telefonsamtalen er kun for forskningsformål.

Utfallsmål

Primære effektmål

Følgende primære effektmål vil bli evaluert:

• Mulighet for å registrere 12 forsøkspersoner med større karokklusjon innen 1 år og tilfeldig 1:1 tildeling til behandling med IV (N=6) og IA (N=6) IA Activase ved å bruke følgende kriterier: - Tid til kliniske og radiologiske vurderinger

  • Tid for IA Activase-behandling
  • Andel forsøkspersoner som mottar rettidig vurdering og behandling
• Foreløpig sikkerhetsvurdering: 24 timers symptomatisk ICH
• Ressurser utnyttet og risiko-fordel ved IA Activase-behandling.

Sekundære resultatmål

Følgende sekundære effektmål vil bli evaluert:

• 90-dagers effektutfall inkludert NIHSS, modifisert Rankin Scale og Barthels indeks.
• 24-timers rekanalisering (TIMI 2/3) på MRA eller CTA
• Større ekstrakraniell blødning (definert under avsnitt 3.3.3) og asymptomatisk intrakraniell blødning