IV vs. IA tPA (aktivaasi) akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa, CTA-todiste suuresta suonen tukkeutumisesta

TUTKIMUKSEN KUVAUS Tämä on satunnaistettu, kontrolloitu, yhden keskuksen toteutettavuus- ja alustava turvallisuustutkimus, jolla määritetään angiogrammin aikana paikallisesti annetun Activasen (IA) kliininen teho verrattuna systeemiseen Activase IV -infuusioon potilailla, joilla on iskeeminen sairaus. TT-angiografialla havaitusta suuresta suonen tukkeutumisesta (M1, M2, terminaalinen ICA, basilaarinen tai nikama) johtuva aivohalvaus 3 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. IV Activase (0,9 mg kg-1, maksimi 90 mg) annetaan NINDS-protokollan ja IA Activase (2 mg bolus, jonka jälkeen 10 mg h-1 2 tuntia tai TIMI 3 -uudelleenkanavasointi, sen mukaan kumpi on aikaisempi, enimmäiskokonaismäärä) mukaisesti annos 22 mg) annetaan IMS-2-tutkimuksessa käytetyn protokollan mukaisesti siten, että anto aloitetaan 4 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta ja päättyy 6 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Kohde satunnaistetaan CT-angiografian jälkeen sen jälkeen, kun oireisiin liittyvän M1-segmentin ja/tai M2:n, distaalisen ICA:n, nikamavaltimon tai tyvivaltimon täydellinen tukos tai minimaalinen perfuusio on osoitettu. Ensisijainen analyysi keskittyy tällaisen kokeen toteutettavuuteen aikakehyksen, alustavan turvallisuusanalyysin (oireisten kallonsisäisten verenvuotojen osuus) ja alustavan riski-hyötysuhteen suhteen IA Activase verrattuna IV Activaseen. Toissijaiset analyysit sisältävät sellaisten koehenkilöiden osuuden, joilla on merkittävä neurologinen paraneminen, vamman väheneminen ja uudelleenkanava MRA- tai CTA-tutkimuksessa. Tämän toteutettavuuskokeen otoskoko arvioitiin ottamalla huomioon, että se tehdään yhdessä keskuksessa, ja siihen liittyy suuria aika-, henkilöstö- ja laitteistoinvestointeja. IA-trombolyysi verrattuina laskimonsisäiseen trombolyysiin tulee olla perusteltua vain, jos on todisteita paremmasta kliinisestä tehosta. On suunniteltava suurempi monikeskustutkimus, jotta voidaan määrittää turvallisuus ja arvioida otoskoko tehokkuuskokeita varten. Ulkopuolinen riippumaton turvallisuusmonitori arvioi hoitovarsien turvallisuuden.

Suurin osa kliinisistä AIS-tutkimuksista, jotka on tehty NINDS Activase aivohalvaustutkimuksen jälkeen, ovat tuottaneet negatiivisia tuloksia korostaen sitä seikkaa, että rekanalisointi, ei hermosolujen suojaus, voi johtaa kliiniseen paranemiseen. Äskettäinen satunnaistettu kliininen tutkimus (PROACT) osoitti prourokinaasilla suoritetun IA-trombolyysin tehokkuuden (uudelleenkanavastaminen ja kliininen paraneminen) akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa < 6 tuntia oireiden alkamisesta, mikä johtuu proksimaalisen MCA:n tukkeutumisesta. Vaikkei FDA olekaan hyväksynyt, AIS:ssa käytetty IA-trombolyysi Activase-valmisteella on houkutteleva, koska uudelleenkanavat ovat suuremmat, aikaikkuna saattaa pidentyä 6 tuntiin oireiden alkamisesta ja käytettyjen trombolyyttisten aineiden pienempiä annoksia verrattuna systeemiseen tai IV Activaasiin ja oireisen ICH:n mahdollinen pienempi määrä (5-7 %) verrattuna IA Pro-UK:hen (10,9 %). IV Activasen käytön tuki tulee pääasiassa NINDS-tutkimuksesta, kun taas IA Activasen tuki tulee PROACT-tutkimuksesta ja useiden anekdoottisten sarjojen metaanalyysistä. Näitä kahta terapeuttista lähestymistapaa ei kuitenkaan ole koskaan verrattu satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. IA Activasea voidaan käyttää AIS:ssa suuren verisuonen tukkeuman vuoksi, kun taas IV Activasea voidaan käyttää riippumatta siitä, onko suuri suonen tukos vai ei. CT-angiografia voi nopeasti havaita suuren verisuonen tukos ja siten ehdokkuuden IA-trombolyysille. Meneillään olevassa pilottitutkimuksessa (IMS-2-koe), jossa arvioidaan IV- ja IA-trombolyysin yhdistelmän käyttöä ja verrataan sitä historialliseen kontrolliin, on yksi haittapuoli, koska koehenkilöt altistuvat kaksoisriskille IV-annoksella (6 %) + IA (5-7 %) Aktivoi.

Tutkimussuunnitelman perustelut ovat seuraavat:

• Satunnainen määritys: vähentää hoitomäärityksen harhaa.
• Kontrolloitu: asianmukainen kontrolliryhmä on FDA:n hyväksymä IV Activase-annostelu.
• Avoin etiketti: koska valtimonsisäinen ja suonensisäinen annostelu on vaikea sokeuttaa tarkkailijaa, koska antoreitti on erilainen, joka on ilmeinen tarkkailijalle ja tutkittavalle. Valtimonsisäinen valepuikko, jota voidaan käyttää tietojen naamiointiin, voi olla erittäin vaarallinen suonensisäisessä ryhmässä.
• Sokkoutettu 90 päivän arviointi: arviointiharhan poistaminen.

Hoidon osoitusmenetelmä Lohkon satunnaistamista (1:1) käytetään osoittamaan yhtä suuri määrä koehenkilöitä IV- ja IA-haaroihin. Alustavassa toteutettavuustutkimuksessa kaksitoista koehenkilöä jaetaan satunnaisesti saamaan IV (N=6) ja IA (N=6) Activase. Hoito pysyy avoimena hoitavalle lääkärille. Hoitohaaralle sokeutunut lääkäri arvioi 90 päivän tulokset.

Study Treatment Activase annetaan IV tai IA satunnaismäärityksen perusteella. IV-annostelu tapahtuu FDA:n hyväksymien ohjeiden mukaisesti, jotka perustuvat NINDS rt-PA -halvaustutkimukseen. IA:n hallintoa pidetään tutkivana ja se tulee olemaan meneillään olevan IMS-2-tutkimuksen mukainen.

Katetrisointi ja valtimonsisäinen altepaasiprotokolla: Reisivaltimoon asetetaan suojus 1-seinämäisellä punktiolla ja arteriografialla standarditekniikalla. Jos iskemian epäillään jakautuneena kaulavaltimoon, yhteiseen kaulavaltimoon injektoidaan kaulavaltimon haarautuman tutkimusta sekä kallonsisäistä tutkimusta. Jos epäilty valtimojakauma on nikama- tai tyvivaltimo, molempiin nikamavaltimoihin tehdään selektiivinen injektio. Muiden aivosuonien arteriografinen tutkimus suoritetaan, jos aivoihin suuntautuvan sivuvirtauksen tutkiminen katsotaan välttämättömäksi hoitostrategioiden määrittämiseksi. Viisi tuhatta yksikköä hepariinia annetaan IV boluksena toimenpiteen alussa. IV-bolusin jälkeistä hepariinia ei anneta. Normaalia neurointerventiomenettelyä kohden hepariinihuuhteluliuosta (esim. 1000 U 500 ml:ssa) normaalia suolaliuosta nopeudella ~2 U hepariinia/min) käytetään pääsysuojan läpi ja jatketaan, kunnes vaippa on poistettu.

Kun diagnostinen aivoarteriogrammi on suoritettu, 3F, kartiomainen, muuttuvan jäykkyyden omaava, päätyreikäinen mikrokatetri johdetaan mikro-ohjainlangan yli okkluusiotasolle. Yksi milligramma Activasea ruiskutetaan veritulpan ulkopuolelle ja katetri vedetään sisään proksimaaliseen veritulppaan, johon injektoidaan lisäksi yksi milligramma Activasea. Enintään 22 mg Activasea annetaan pulssisuihkeena nopeudella 1 mg 6 minuutin välein 10 mg/h 2 tunnin ajan, kunnes maksimiannos saavutetaan tai TIMI 3 -virtaus havaitaan arteriografisessa tutkimuksessa. Toista arteriografia 15 minuutin välein käyttämällä isosmolaarista kontrastia valtimonsisäisen annon aikana uudelleenkanavaisuuden arvioimiseksi. Jos suoni ei ole avoin, valtimonsisäistä antoa jatketaan. Jos suoni on osittain uudelleenkanavattu, infuusiokatetri viedään syvemmälle suoneen tukoksen pääsyä varten. Jos valtimokatetria ei voida viedä trombiin, Activase annetaan veritulpan proksimaalisesti edellä kuvatulla tavalla. Potilaan neurologinen toiminta arvioidaan 15 minuutin välein IA-toimenpiteen aikana, mukaan lukien tajunnan taso, puhetutkimus, kallohermon tutkimus sekä yläraajojen motoriset ja sensoriset toiminnot.

Jos potilaalla ei ollut okkluusiota alkuperäisessä arteriogrammissa kohteen oireille sopivalla vaskulaarisella alueella, Activasea ei anneta ja toimenpide lopetetaan (nämä kohteet sisällytetään kokonaisanalyysiin). Jos potilaalla on merkittävä sisäisten kaulavaltimoiden, nikama- tai tyvivaltimoiden ahtauma tai tukos, ahtauma/tukos kuljetetaan mikrokatetrin avulla distaalisen tukkivan veritulpan lähestymiseksi. Activase(IV):n käyttö akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa on tavanomaista hoitoa. IA Activase suoritetaan kliinisesti, mutta se ei ole tavanomaista hoitoa. Intravenous Activase protokolla: on olennaisesti identtinen NINDS rt-PA aivohalvaustutkimuksen kanssa. Protokollan mukaisesti AIS-potilaita hoidetaan IV Activaseella 180 minuutin kuluessa oireiden alkamisesta. Oireiden alkaminen määritellään tavalliseen tapaan viimeiseksi ajaksi, jolloin tutkittavan tiedettiin olevan oireeton. Kokonaisannos on 0,9 mg/kg (enintään 90 mg), josta 10 % annetaan laskimonsisäisenä työntönä 1 minuutin aikana ja loput 90 % laskimonsisäisenä infuusiona 1 tunnin aikana.

Viikon, kuukauden ja kolmen kuukauden kuluttua Activase IV:n tai IA:n saamisesta koehenkilö viettää 10–20 minuuttia juttelemassa lääkärin kanssa ja tutkittavakseen toipumisen aivohalvauksesta. Lisäksi 60 päivän kuluttua tutkimuslääkkeen saamisesta tutkimuskoordinaattori ottaa koehenkilöön puhelimitse yhteyttä ja kysyy yleisestä terveydentilasta. Tämän puhelinkontaktin odotetaan kestävän noin viisi minuuttia. Yksi seurantakäynti potilaan sairaalasta poistumisen jälkeen on aivohalvauksen saaneen tavanomaista hoitoa. Muut vierailut ja puhelinsoitto ovat vain tutkimustarkoituksiin.

Tulostoimenpiteet

Ensisijaiset tehokkuustoimet

Seuraavat ensisijaiset tehokkuuden tulosmittaukset arvioidaan:

• Mahdollisuus ottaa mukaan 12 koehenkilöä, joilla on suuri verisuonen tukkeuma vuoden sisällä ja satunnainen 1:1 jakaminen IV (N=6) ja IA (N=6) IA Activase -hoitoon seuraavilla kriteereillä: - Aika kliinisiin ja radiologisiin arviointeihin

  • IA Activase -hoidon aika
  • Oikea-aikaisen arvioinnin ja hoidon saaneiden henkilöiden osuus
• Alustava turvallisuusarvio: 24 tunnin oireinen ICH
• IA Activase -hoidon käytetyt resurssit ja riski-hyötysuhde.

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Seuraavat toissijaiset tehokkuuden tulosmittaukset arvioidaan:

• 90 päivän tehokkuus, mukaan lukien NIHSS, modifioitu Rankin-asteikko ja Barthelin indeksi.
• 24 tunnin rekanalisointi (TIMI 2/3) MRA:ssa tai CTA:ssa
• Suuri ekstrakraniaalinen verenvuoto (määritelty kohdassa 3.3.3) ja oireeton kallonsisäinen verenvuoto