IV versus IA tPA (Activase) bij acute ischemische beroerte met CTA-bewijs van grote bloedvatocclusie

BESCHRIJVING VAN DE STUDIE Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde haalbaarheids- en voorlopige veiligheidsstudie in één centrum om de klinische werkzaamheid te bepalen van Activase lokaal toegediend, IA, in de loop van een angiogram, in vergelijking met Activase systemische IV-infusie, bij proefpersonen met een ischemische beroerte als gevolg van grote vatocclusie (M1, M2, terminale ICA, basilair of wervel) gedetecteerd door CT-angiografie, binnen 3 uur na aanvang van de symptomen. IV Activase (0,9 mg kg-1, maximaal 90 mg) zal worden toegediend volgens het NINDS-protocol en IA Activase (2 mg bolus, gevolgd door 10 mg hr-1 gedurende 2 uur of TIMI 3-rekanalisatie, afhankelijk van wat eerder is, maximaal totaal dosis 22 mg) zal worden toegediend volgens het protocol dat in het IMS-2-onderzoek is gebruikt, waarbij de toediening binnen 4 uur na het begin van de symptomen wordt gestart en binnen 6 uur na het begin van de symptomen wordt voltooid. De proefpersoon zal worden gerandomiseerd na CT-angiografie na het aantonen van volledige occlusie of minimale perfusie van symptoomgerelateerd M1-segment en/of M2, distale ICA, vertebrale arterie of basilaire arterie. De primaire analyse zal gericht zijn op de haalbaarheid van een dergelijke proef in termen van tijdsbestek, voorlopige veiligheidsanalyse (het aandeel symptomatische intracraniale bloedingen) en voorlopige risico-batenverhouding van IA Activase in vergelijking met IV Activase. Secundaire analyses omvatten het aantal proefpersonen dat significante neurologische verbetering, vermindering van invaliditeit en rekanalisatie op een MRA of CTA vertoont. De steekproefomvang voor deze haalbaarheidsstudie werd geschat rekening houdend met het feit dat deze in één enkel centrum zal worden uitgevoerd en een grote investering in tijd, personeel en benodigde apparatuur met zich meebrengt. IA-trombolyse in vergelijking met IV-trombolyse mag alleen worden gerechtvaardigd met bewijs van superieure klinische werkzaamheid. Er zal een grotere haalbaarheidsstudie in meerdere centra moeten worden gepland om de veiligheid te bepalen en de steekproefomvang voor een werkzaamheidsstudie te schatten. Een externe, onafhankelijke veiligheidsmonitor beoordeelt de veiligheid van de behandelarmen.

Een meerderheid van de klinische onderzoeken met AIS die zijn uitgevoerd sinds de NINDS Activase-beroertestudie hebben negatieve resultaten opgeleverd, wat het punt benadrukt dat rekanalisatie en niet neuroprotectie kan leiden tot klinische verbetering. Een recente gerandomiseerde klinische studie (PROACT) toonde de werkzaamheid (rekanalisatie en klinische verbetering) aan van IA-trombolyse met Prourokinase voor acute ischemische beroerte <6 uur vanaf het begin van de symptomen, als gevolg van occlusie van proximale MCA. Hoewel niet door de FDA goedgekeurd, is IA-trombolyse met Activase, gebruikt bij AIS, aantrekkelijk vanwege hogere rekanalisatiepercentages, mogelijke verlenging van het tijdvenster tot 6 uur vanaf het begin van de symptomen en lagere doses trombolyticum die worden gebruikt in vergelijking met systemische of IV Activase en een mogelijk lager percentage symptomatische ICH (5-7%) in vergelijking met IA Pro-UK (10,9%). Ondersteuning voor het gebruik van IV Activase komt voornamelijk uit de NINDS-studie, terwijl die voor IA Activase afkomstig is uit de PROACT-studie en een metanalyse van verschillende anekdotische series. Deze twee therapeutische benaderingen zijn echter nooit vergeleken in een gerandomiseerde gecontroleerde studie. IA Activase kan worden gebruikt in AIS als gevolg van occlusie van grote bloedvaten, terwijl IV Activase kan worden gebruikt onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van occlusie van grote bloedvaten. CT-angiografie kan snel occlusie van grote vaten detecteren en dus kandidatuur voor IA-trombolyse. Een lopende pilot (IMS-2-studie) die het gebruik van een combinatie van IV- en IA-trombolyse beoordeelt en deze vergelijkt met historische controle heeft één nadeel omdat de proefpersonen worden blootgesteld aan een dubbel risico op bloeding door IV (6%) + IA (5-7%) Activase.

De grondgedachte voor het onderzoeksontwerp is als volgt:

• Willekeurige toewijzing: om de voorkeur voor behandelingstoewijzing te verminderen.
• Gecontroleerd: de juiste controlegroep is de door de FDA goedgekeurde IV Activase-toediening.
• Open label: aangezien intra-arteriële en intraveneuze toediening moeilijk is om waarnemers te verblinden vanwege het verschil in toedieningsweg dat duidelijk is voor de waarnemer en de proefpersoon. Sham intra-arteriële stick die kan worden gebruikt om de informatie te camoufleren, kan extreem gevaarlijk zijn in de intraveneuze groep.
• Geblindeerde beoordeling van 90 dagen: om beoordelingsbias te verwijderen.

Methode van behandeling Toewijzing Blokrandomisatie (1:1) zal worden gebruikt om gelijke aantallen proefpersonen toe te wijzen aan de IV- en IA-armen. In de voorbereidende haalbaarheidsstudie zullen twaalf proefpersonen willekeurig worden toegewezen om IV (N=6) en IA (N=6) Activase te ontvangen. De behandeling blijft open label voor de behandelend arts. Een arts die blind is voor de behandelingsarm zal de resultaten na 90 dagen beoordelen.

Studie Behandeling Activase zal IV of IA worden toegediend op basis van willekeurige toewijzing. De IV-toediening zal in overeenstemming zijn met de door de FDA goedgekeurde richtlijnen op basis van het NINDS rt-PA beroerte-onderzoek. De IA-administratie wordt als onderzoekend beschouwd en zal in overeenstemming zijn met de lopende IMS-2-studie.

Katheterisatie en intra-arterieel Alteplase-protocol: Er wordt een huls in de dijbeenslagader geplaatst door middel van een 1-wandpunctie en arteriografie uitgevoerd met standaardtechniek. Als de vermoedelijke verdeling van ischemie de halsslagader is, zal injectie van de halsslagader worden uitgevoerd voor onderzoek van de halsslagadervertakking en voor intracraniaal onderzoek. Als de vermoedelijke arteriële distributie vertebrale of basilaire slagader is, zal selectieve injectie van beide wervelslagaders worden uitgevoerd. Arteriografisch onderzoek van de overige hersenvaten zal worden uitgevoerd als onderzoek van de collaterale stroom naar de hersenen essentieel wordt geacht voor het bepalen van behandelstrategieën. Aan het begin van de procedure zullen vijfduizend eenheden heparine IV als bolus worden toegediend. Er zal geen post bolus IV heparine worden toegediend. Per standaard neuro-interventionele procedure wordt een heparinespoeloplossing (bijv. 1000 E in 500 ml) normale zoutoplossing bij ~2 E heparine/min) gebruikt via de toegangsschacht en wordt voortgezet totdat de schacht wordt verwijderd.

Na het uitvoeren van een diagnostisch cerebraal arteriogram wordt een 3F, taps toelopende microkatheter met variabele stijfheid, met een eindgat over een microgeleidedraad geleid tot het niveau van occlusie. Eén milligram Activase wordt voorbij de trombus geïnjecteerd en de katheter wordt teruggetrokken in de proximale trombus waar nog eens één milligram Activase wordt geïnjecteerd. Er wordt maximaal 22 mg Activase toegediend in een pulsspray met een snelheid van 1 mg om de 6 minuten tot 10 mg/uur gedurende 2 uur totdat de maximale dosis is bereikt of een TIMI 3-flow wordt opgemerkt bij arteriografisch onderzoek. Herhaalde arteriografie zal elke 15 minuten worden uitgevoerd met behulp van isosmolair contrast tijdens de intra-arteriële toediening om rekanalisatie te beoordelen. Als het vat niet open is, wordt de intra-arteriële toediening voortgezet. Als het vat gedeeltelijk is gekanaliseerd, wordt de infuuskatheter verder in het vat ingebracht voor trombustoegang. Als de arteriële katheter niet in de trombus kan worden ingebracht, wordt de Activase proximaal van de trombus toegediend, zoals hierboven beschreven. De neurologische functie van de proefpersoon wordt elke 15 minuten geëvalueerd tijdens de IA-procedure, inclusief bewustzijnsniveau, spraakonderzoek, hersenzenuwonderzoek en motorische en sensorische functie van de bovenste ledematen.

Als de proefpersoon geen occlusie had op het initiële arteriogram in het vasculaire gebied dat geschikt is voor de symptomen van de proefpersoon, wordt geen Activase toegediend en wordt de procedure beëindigd (deze proefpersonen worden opgenomen in de algehele analyse). Als de patiënt een significante stenose of occlusie van de interne halsslagader, vertebrale of basilaire slagaders heeft, wordt de stenose/occlusie doorkruist met de microkatheter om een ​​distale occlusieve trombus te benaderen. Het gebruik van Activase(IV) bij een acute ischemische beroerte is standaardzorg. IA Activase wordt klinisch uitgevoerd, maar is geen standaardbehandeling. Intraveneus Activase-protocol: is in wezen identiek aan het NINDS rt-PA beroerte-onderzoek. In overeenstemming met het protocol zullen AIS-proefpersonen binnen 180 minuten na het begin van de symptomen worden behandeld met IV Activase. Het begin van de symptomen wordt op de gebruikelijke manier gedefinieerd als het laatste tijdstip waarop bekend was dat de patiënt asymptomatisch was. Er zal een totale dosis van 0,9 mg/kg lichaamsgewicht (max. 90 mg) worden toegediend, waarvan 10% als IV-push gedurende 1 minuut en de rest 90% als een IV-infusie gedurende 1 uur.

Een week, een maand en drie maanden na het ontvangen van Activase IV of IA zal de proefpersoon 10 tot 20 minuten besteden aan praten met een arts en onderzocht worden om het herstel van de beroerte te controleren. Bovendien zal de studiecoördinator 60 dagen na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel telefonisch contact opnemen met de proefpersoon om vragen te stellen over het algehele gezondheidsgevoel. Dit telefonisch contact duurt naar verwachting ongeveer vijf minuten. Eén vervolgbezoek nadat de proefpersoon het ziekenhuis heeft verlaten, is standaardzorg voor iemand die een beroerte heeft gehad. Andere bezoeken en het telefoongesprek zijn alleen voor onderzoeksdoeleinden.

Uitkomstmaatregelen

Primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid

De volgende primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid zullen worden geëvalueerd:

• Haalbaarheid van het inschrijven van 12 proefpersonen met grote bloedvatocclusie binnen 1 jaar en willekeurige 1:1 toewijzing voor behandeling met IV (N=6) en IA (N=6) IA Activase met behulp van de volgende criteria: - Tijd tot klinische en radiologische beoordelingen

  • Tijd voor IA Activase-behandeling
  • Aandeel proefpersonen dat tijdig wordt beoordeeld en behandeld
• Voorlopige veiligheidsbeoordeling: 24 uur symptomatische ICH
• Gebruikte middelen en risico-voordeel van IA Activase-behandeling.

Secundaire uitkomstmaten

De volgende secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid zullen worden geëvalueerd:

• Effectiviteitsresultaat na 90 dagen inclusief NIHSS, gemodificeerde Rankin-schaal en Barthel's Index.
• 24-uurs herkanalisatie (TIMI 2/3) op MRA of CTA
• Ernstige extracraniale bloeding (gedefinieerd in paragraaf 3.3.3) en asymptomatische intracraniale bloeding