IV vs. IA tPA (Activase) dans l'AVC ischémique aigu avec CTA Preuve d'occlusion vasculaire majeure

DESCRIPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'une étude de faisabilité et d'innocuité préliminaire randomisée, contrôlée et monocentrique visant à déterminer l'efficacité clinique d'Activase administré localement, IA, au cours d'une angiographie, par rapport à l'Activase en perfusion IV systémique, chez des sujets présentant une ischémie accident vasculaire cérébral dû à une occlusion vasculaire majeure (M1, M2, ACI terminale, basilaire ou vertébrale) détectée par angioscanner, dans les 3 heures suivant l'apparition des symptômes. IV Activase (0,9 mg kg-1, maximum 90 mg) sera administré selon le protocole NINDS et IA Activase (bolus de 2 mg, suivi de 10 mg h-1 pendant 2 heures ou recanalisation TIMI 3, selon la première éventualité, total maximum dose 22 mg) sera administré selon le protocole utilisé dans l'étude IMS-2 avec une administration initiée dans les 4 heures suivant l'apparition des symptômes et terminée dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes. Le sujet sera randomisé après angiographie CT après la démonstration d'une occlusion complète ou d'une perfusion minimale du segment M1 et/ou M2 lié aux symptômes, de l'ACI distale, de l'artère vertébrale ou de l'artère basilaire. L'analyse principale sera axée sur la faisabilité d'un tel essai en termes de délai, d'analyse préliminaire de sécurité (proportion d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques) et de rapport préliminaire risque-bénéfice de l'IA Activase par rapport à l'IV Activase. Les analyses secondaires incluront la proportion de sujets présentant une amélioration neurologique significative, une réduction de l'invalidité et une recanalisation sur un ARM ou un CTA. La taille de l'échantillon pour cet essai de faisabilité a été estimée en tenant compte du fait qu'il sera effectué dans un seul centre, impliquera un investissement majeur en temps, en personnel et en équipement requis. La thrombolyse IA par rapport à la thrombolyse IV ne doit être justifiée que par la preuve d'une efficacité clinique supérieure. Un essai de faisabilité multicentrique plus important devra être planifié pour déterminer la sécurité et estimer la taille de l'échantillon pour un essai d'efficacité. Un moniteur de sécurité extérieur et indépendant évaluera la sécurité des bras de traitement.

Une majorité d'essais cliniques impliquant l'AIS menés depuis l'étude NINDS Activase AVC ont donné des résultats négatifs, soulignant le fait que la recanalisation et non la neuroprotection peut conduire à une amélioration clinique. Un essai clinique randomisé récent (PROACT) a montré l'efficacité (recanalisation et amélioration clinique) de la thrombolyse IA avec Prourokinase pour l'AVC ischémique aigu < 6 h après le début des symptômes, en raison de l'occlusion de l'ACM proximal. Bien que non approuvée par la FDA, la thrombolyse IA avec Activase, utilisée dans l'AIS, est attrayante en raison des taux plus élevés de recanalisation, de l'extension potentielle de la fenêtre de temps à 6 heures à compter de l'apparition des symptômes et des doses plus faibles d'agent thrombolytique utilisées par rapport à l'Activase systémique ou IV et un taux possiblement plus faible d'ICH symptomatique (5-7 %) par rapport à IA Pro-UK (10,9 %). L'appui à l'utilisation de l'IV Activase provient principalement de l'étude NINDS, tandis que celui de l'IA Activase provient de l'étude PROACT et d'une méta-analyse de plusieurs séries anecdotiques. Cependant, ces deux approches thérapeutiques n'ont jamais été comparées dans un essai contrôlé randomisé. IA Activase peut être utilisé dans l'AIS en raison d'une occlusion de vaisseau majeur, tandis que IV Activase peut être utilisé indépendamment de la présence ou de l'absence d'occlusion de vaisseau majeur. L'angioscanner peut rapidement détecter une occlusion vasculaire majeure et donc une candidature à la thrombolyse IA. Un pilote en cours (essai IMS-2) évaluant l'utilisation de la combinaison de la thrombolyse IV et IA et la comparant au contrôle historique présente un inconvénient en ce que les sujets sont soumis à un double risque d'hémorragie par IV (6 %) + IA (5-7%) Activase.

La justification de la conception de l'étude est la suivante :

• Attribution aléatoire : pour réduire le biais d'attribution du traitement.
• Contrôlé : le groupe de contrôle approprié étant l'administration IV Activase approuvée par la FDA.
• En ouvert : car l'administration intra-artérielle et intraveineuse est difficile à aveugler les observateurs en raison de la différence de voie d'administration qui est évidente pour l'observateur et le sujet. Le stick intra-artériel factice qui peut être utilisé pour camoufler l'information, peut être extrêmement dangereux dans le groupe intra-veineux.
• Évaluation en aveugle de 90 jours : pour éliminer les biais d'évaluation.

Méthode d'attribution du traitement La randomisation en bloc (1:1) sera utilisée pour attribuer un nombre égal de sujets aux bras IV et IA. Dans l'étude de faisabilité préliminaire, douze sujets seront assignés au hasard pour recevoir IV (N = 6) et IA (N = 6) Activase. Le traitement restera ouvert au médecin traitant. Un médecin ne connaissant pas le bras de traitement évaluera les résultats à 90 jours.

Traitement de l'étude Activase sera administré IV ou IA sur la base d'une attribution aléatoire. L'administration intraveineuse sera conforme aux directives approuvées par la FDA sur la base de l'étude NINDS rt-PA sur les accidents vasculaires cérébraux. L'administration de l'IA est considérée comme expérimentale et sera conforme à l'étude IMS-2 en cours.

Cathétérisme et protocole intra-artériel Alteplase : Une gaine sera mise en place dans l'artère fémorale par une ponction 1 paroi et une artériographie réalisée selon la technique standard. Si la distribution suspectée de l'ischémie est l'artère carotide, une injection de l'artère carotide commune pour l'examen de la bifurcation carotide ainsi que pour l'examen intracrânien sera effectuée. Si la distribution artérielle suspectée est une artère vertébrale ou basilaire, une injection sélective des deux artères vertébrales sera effectuée. L'examen artériographique des vaisseaux cérébraux restants sera effectué si l'examen du flux collatéral vers le cerveau est jugé essentiel pour déterminer les stratégies de traitement. Cinq mille unités d'héparine seront administrées IV en bolus au début de la procédure. Aucune héparine post bolus IV ne sera administrée. Selon la procédure neurointerventionnelle standard, une solution de rinçage à l'héparine (par exemple, 1000 U dans 500 ml) de solution saline normale à ~ 2 U d'héparine/min) sera utilisée à travers la gaine d'accès et poursuivie jusqu'à ce que la gaine soit retirée.

Après avoir effectué une artériographie cérébrale diagnostique, un microcathéter 3F, conique, à rigidité variable et à trou d'extrémité sera passé sur un micro-fil guide jusqu'au niveau de l'occlusion. Un milligramme d'Activase sera injecté au-delà du thrombus et le cathéter sera rétracté dans le thrombus proximal où un milligramme supplémentaire d'Activase sera injecté. Un maximum de 22 mg d'Activase sera administré en pulvérisation pulsée à raison de 1 mg toutes les 6 minutes jusqu'à 10 mg/h pendant 2 heures jusqu'à ce que la dose maximale soit atteinte ou qu'un flux TIMI 3 soit noté à l'examen artériographique. Une artériographie répétée sera réalisée toutes les 15 minutes en utilisant un contraste isosmolaire lors de l'administration intra-artérielle pour évaluer la recanalisation. Si le vaisseau n'est pas perméable, l'administration intra-artérielle est poursuivie. Si le vaisseau est partiellement recanalisé, le cathéter de perfusion est introduit plus loin dans le vaisseau pour l'accès au thrombus. Si le cathéter artériel ne peut pas être introduit dans le thrombus, l'Activase sera administrée à proximité du thrombus comme décrit ci-dessus. La fonction neurologique du sujet sera évaluée toutes les 15 minutes pendant la procédure IA, y compris le niveau de conscience, l'examen de la parole, l'examen des nerfs crâniens et la fonction motrice et sensorielle des membres supérieurs.

Si le sujet n'avait pas d'occlusion sur l'artériogramme initial dans le territoire vasculaire approprié pour les symptômes du sujet, aucune Activase ne sera administrée et la procédure terminée (ces sujets seront inclus dans l'analyse globale). Si le sujet présente une sténose ou une occlusion significative des artères carotides internes, vertébrales ou basilaires, la sténose/occlusion est traversée avec le microcathéter pour approcher un thrombus occlusif distal. L'utilisation d'Activase(IV) dans un AVC ischémique aigu est la norme de soins. IA Activase est en cours d'exécution clinique, mais n'est pas la norme de soins. Protocole intraveineux Activase : est essentiellement identique à l'étude NINDS rt-PA AVC. Conformément au protocole, les sujets AIS seront traités avec IV Activase dans les 180 minutes suivant l'apparition des symptômes. L'apparition des symptômes est définie de la manière habituelle comme le dernier moment où le sujet était connu comme étant asymptomatique. Une dose totale de 0,9 mg/kg de poids corporel (max 90 mg) sera administrée, 10 % de celle-ci étant administrée sous forme de poussée IV pendant 1 minute et les 90 % restants sous forme de perfusion IV pendant 1 heure.

Une semaine, un mois et trois mois après avoir reçu Activase IV ou IA, le sujet passera 10 à 20 minutes à parler à un médecin et à être examiné pour vérifier la récupération de l'AVC. De plus, 60 jours après avoir reçu le médicament à l'étude, le coordinateur de l'étude contactera le sujet par téléphone pour lui poser des questions sur son état de santé général. Ce contact téléphonique devrait prendre environ cinq minutes. Une visite de suivi après que le sujet a quitté l'hôpital est un soin standard pour quelqu'un qui a eu un accident vasculaire cérébral. Les autres visites et l'appel téléphonique sont uniquement à des fins de recherche.

Mesures des résultats

Principaux critères d'évaluation de l'efficacité

Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité suivants seront évalués :

• Faisabilité de recruter 12 sujets présentant une occlusion vasculaire majeure dans un délai d'un an et une affectation aléatoire 1: 1 au traitement par IV (N = 6) et IA (N = 6) IA Activase en utilisant les critères suivants : - Délai avant les évaluations cliniques et radiologiques

  • Délai avant traitement IA Activase
  • Proportion de sujets recevant des évaluations et un traitement en temps opportun
• Évaluation préliminaire de l'innocuité : ICH symptomatique sur 24 heures
• Ressources utilisées et rapport bénéfice/risque du traitement IA Activase.

Mesures de résultats secondaires

Les critères d'efficacité secondaires suivants seront évalués :

• Résultats d'efficacité à 90 jours, y compris NIHSS, échelle de Rankin modifiée et indice de Barthel.
• Recanalisation 24h (TIMI 2/3) sur ARM ou CTA
• Saignement extracrânien majeur (défini à la section 3.3.3) et hémorragie intracrânienne asymptomatique