IV vs. IA tPA (Activase) ved akut iskæmisk slagtilfælde med CTA-bevis for større karokklusion

BESKRIVELSE AF UNDERSØGELSEN Dette er et randomiseret, kontrolleret, enkeltcenter gennemførligheds- og foreløbigt sikkerhedsstudie for at bestemme den kliniske effekt af Activase administreret lokalt, IA, i løbet af et angiogram sammenlignet med Activase systemisk IV-infusion hos personer med en iskæmisk slagtilfælde på grund af større karokklusion (M1, M2, terminal ICA, basilar eller vertebral) påvist ved CT-angiografi inden for 3 timer efter symptomernes begyndelse. IV Activase (0,9 mg kg-1, maksimalt 90 mg) vil blive administreret i henhold til NINDS-protokollen og IA Activase (2 mg bolus, efterfulgt af 10 mg hr-1 i 2 timer eller TIMI 3-rekanalisering, alt efter hvad der er tidligere, maksimal total dosis 22 mg) vil blive administreret i henhold til protokollen, der blev brugt i IMS-2-studiet, med administration påbegyndt inden for 4 timer fra symptomdebut og afsluttet inden for 6 timer fra symptomdebut. Individet vil blive randomiseret efter CT-angiografi efter demonstration af fuldstændig okklusion eller minimal perfusion af symptomrelateret M1-segment og/eller M2, distal ICA, vertebral arterie eller basilar arterie. Den primære analyse vil være fokuseret på gennemførligheden af ​​et sådant forsøg med hensyn til tidsramme, foreløbig sikkerhedsanalyse (andelen af ​​symptomatiske intrakranielle blødninger) og det foreløbige risiko-benefit-forhold for IA Activase sammenlignet med IV Activase. Sekundære analyser vil omfatte andelen af ​​forsøgspersoner, der udviser signifikant neurologisk forbedring, reduktion i handicap og rekanalisering på en MRA eller CTA. Stikprøvestørrelsen for dette gennemførlighedsforsøg blev estimeret under hensyntagen til, at det vil blive udført i et enkelt center, involvere en større investering i tid, personale og nødvendigt udstyr. IA-trombolyse sammenlignet med IV-trombolyse bør kun begrundes med bevis for en overlegen klinisk effekt. Et større multicenter gennemførlighedsforsøg skal planlægges for at bestemme sikkerheden og estimere prøvestørrelsen til et effektforsøg. En ekstern, uafhængig sikkerhedsmonitor vil vurdere behandlingsarmenes sikkerhed.

Et flertal af kliniske forsøg med AIS udført siden NINDS Activase-slagtilfældestudiet har givet negative resultater, hvilket understreger pointen om, at rekanalisering og ikke neurobeskyttelse kan føre til klinisk forbedring. Et nyligt randomiseret klinisk forsøg (PROACT) viste effektiviteten (rekanalisering og klinisk forbedring) af IA-trombolyse med Prourokinase til akut iskæmisk slagtilfælde <6 timer fra symptomdebut på grund af okklusion af proksimal MCA. Selvom det ikke er godkendt af FDA, er IA-trombolyse med Activase, der anvendes i AIS, attraktiv på grund af højere rekanaliseringshastigheder, potentiel forlængelse af tidsvinduet ud til 6 timer fra symptomdebut og lavere doser af anvendt trombolytisk middel sammenlignet med systemisk eller IV Activase og en mulig lavere frekvens af symptomatisk ICH (5-7%) sammenlignet med IA Pro-UK (10,9%). Støtte til brug af IV Activase kommer hovedsageligt fra NINDS-undersøgelsen, hvorimod støtten til IA Activase kommer fra PROACT-studiet og en metanalyse af flere anekdotiske serier. Disse to terapeutiske tilgange er dog aldrig blevet sammenlignet i et randomiseret kontrolleret forsøg. IA Activase kan bruges i AIS på grund af større karokklusion, hvorimod IV Activase kan bruges uafhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af større karokklusion. CT-angiografi kan hurtigt detektere større karokklusion og dermed kandidat til IA-trombolyse. En igangværende pilot (IMS-2-forsøg), der vurderer brugen af ​​kombination af IV- og IA-trombolyse og sammenligner den med historisk kontrol, har en ulempe ved, at forsøgspersonerne udsættes for en dobbelt risiko for blødning med IV (6%) + IA (5-7%) Activase.

Begrundelsen for studiedesignet er som følger:

• Tilfældig tildeling: for at reducere bias i behandlingstildeling.
• Kontrolleret: den relevante kontrolgruppe er den FDA-godkendte IV Activase-administration.
• Åben etiket: da intraarteriel og intravenøs administration er vanskelig at blinde observatører på grund af forskellen i administrationsvej, som er indlysende for observatøren og forsøgspersonen. Sham intraarteriel stick, der kan bruges til at camouflere informationen, kan være ekstremt farlig i den intravenøse gruppe.
• Blind 90-dages vurdering: for at fjerne vurderingsbias.

Behandlingsmetode Tildeling Blokrandomisering (1:1) vil blive brugt til at tildele lige mange forsøgspersoner til IV- og IA-armene. I den foreløbige feasibility-undersøgelse vil tolv forsøgspersoner blive tilfældigt tildelt IV (N=6) og IA (N=6) Activase. Behandlingen vil forblive åben for den behandlende læge. En læge, der er blindet for behandlingsarmen, vil vurdere 90-dages resultaterne.

Studiebehandling Activase vil blive administreret IV eller IA baseret på tilfældig tildeling. IV-administrationen vil være i overensstemmelse med FDA-godkendte retningslinjer baseret på NINDS rt-PA-slagtilfældeundersøgelsen. IA-administrationen anses for at være undersøgelsesmæssig og vil være i overensstemmelse med det igangværende IMS-2-studie.

Katetrisering og intraarteriel Alteplase-protokol: En kappe vil blive placeret i lårbensarterien ved en 1-vægs punktering og arteriografi udført ved standardteknik. Hvis den formodede fordeling af iskæmi er halspulsåren, vil der blive foretaget injektion af halspulsåren til undersøgelse af carotisbifurkationen samt til intrakraniel undersøgelse. Hvis den formodede arterielle fordeling er vertebral eller basilar arterie, vil selektiv injektion af begge vertebrale arterier blive udført. Arteriografisk undersøgelse af de resterende cerebrale kar vil blive udført, hvis undersøgelse af collateral flow til hjernen vurderes at være afgørende for at bestemme behandlingsstrategier. Fem tusinde enheder heparin vil blive administreret IV som en bolus i begyndelsen af ​​proceduren. Der vil ikke blive administreret heparin efter bolus IV. I henhold til standard neurointerventionel procedure vil en heparinskylleopløsning (f.eks. 1000 U i 500 ml) normalt saltvand ved ~2 U heparin/min) blive brugt gennem adgangshylsteret og fortsættes, indtil hylsteret er fjernet.

Efter udførelse af diagnostisk cerebralt arteriogram vil et 3F, tilspidset, variabel stivhed, endehulsmikrokateter blive ført over en mikro-guidetråd til okklusionsniveauet. Et milligram Activase vil blive injiceret ud over tromben, og kateteret trækkes tilbage i den proksimale trombe, hvor yderligere et milligram Activase vil blive injiceret. Maksimalt 22 mg Activase vil blive administreret i pulssprayform med en hastighed på 1 mg hvert 6. minut op til 10 mg/time i 2 timer, indtil den maksimale dosis er nået, eller et TIMI 3-flow noteres ved arteriografisk undersøgelse. Gentagen arteriografi vil blive udført hvert 15. minut med isosmolær kontrast under den intraarterielle administration for at vurdere rekanalisering. Hvis karret ikke er patenteret, fortsættes den intraarterielle administration. Hvis karret er delvist rekanaliseret, indføres infusionskateteret længere ind i karret for trombeadgang. Hvis det arterielle kateter ikke kan indføres i tromben, vil Activasen blive administreret proksimalt for tromben som beskrevet ovenfor. Forsøgspersonens neurologiske funktion vil blive evalueret hvert 15. minut under IA-proceduren, herunder bevidsthedsniveau, taleundersøgelse, kranienerveundersøgelse og overekstremitets motoriske og sensoriske funktion.

Hvis forsøgspersonen ikke havde en okklusion på det indledende arteriogram i det vaskulære territorium, der er passende for forsøgspersonens symptomer, vil der ikke blive administreret nogen Activase, og proceduren afsluttet (disse forsøgspersoner vil blive inkluderet i den samlede analyse). Hvis forsøgspersonen har en signifikant stenose eller okklusion af de indre halspulsårer, vertebrale eller basilære arterier, krydses stenosen/okklusionen med mikrokateteret for at nærme sig en distal okklusiv trombe. Brugen af ​​Activase(IV) i et akut iskæmisk slagtilfælde er standardbehandling. IA Activase udføres klinisk, men er ikke standardbehandling. Intravenøs Activase-protokol: er i det væsentlige identisk med NINDS rt-PA-slagtilfældestudiet. I overensstemmelse med protokollen vil AIS-personer blive behandlet med IV Activase inden for 180 minutter fra symptomdebut. Symptomdebut defineres på den sædvanlige måde som det sidste tidspunkt, hvor patienten vidstes at være asymptomatisk. En total dosis på 0,9 mg/kg kropsvægt (maks. 90 mg) vil blive administreret, 10 % af den gives som IV-skub over 1 minut og de resterende 90 % som en IV-infusion over 1 time.

En uge, en måned og tre måneder efter at have modtaget Activase IV eller IA vil forsøgspersonen bruge 10 til 20 minutter på at tale med en læge og blive undersøgt for at kontrollere bedring efter slagtilfælde. Derudover vil studiekoordinatoren 60 dage efter modtagelsen af ​​studielægemidlet kontakte forsøgspersonen telefonisk for at stille spørgsmål om den generelle helbredsfølelse. Denne telefonkontakt forventes at tage omkring fem minutter. Et opfølgende besøg efter forsøgspersonen har forladt hospitalet er standardbehandling for en person, der har haft et slagtilfælde. Andre besøg og telefonopkaldet er udelukkende til forskningsformål.

Resultatmål

Primære effektmål

Følgende primære effektmål vil blive evalueret:

• Mulighed for at indskrive 12 forsøgspersoner med større karokklusion inden for 1 år og tilfældig 1:1 tildeling til behandling med IV (N=6) og IA (N=6) IA Activase ved hjælp af følgende kriterier: - Tid til kliniske og radiologiske vurderinger

  • Tid til IA Activase-behandling
  • Andel af forsøgspersoner, der modtager rettidig vurdering og behandling
• Foreløbig sikkerhedsvurdering: 24 timers symptomatisk ICH
• Udnyttede ressourcer og risiko-fordel ved IA Activase-behandling.

Sekundære resultatmål

Følgende sekundære effektmål vil blive evalueret:

• 90-dages effektresultat inklusive NIHSS, modificeret Rankin Scale og Barthels indeks.
• 24-timers rekanalisering (TIMI 2/3) på MRA eller CTA
• Større ekstrakraniel blødning (defineret i afsnit 3.3.3) og asymptomatisk intrakraniel blødning