Antifungální profylaxe u dětské akutní leukémie

ODŮVODNĚNÍ STUDIE:

• V indukční chemoterapii dětské akutní leukémie naše zkušenosti a mezinárodní studie ukázaly, že 30 % pacientů s ALL a přibližně 50 % pacientů s AML vyžaduje antimykotiku. Úmrtnost spojená s dokumentovanou plísňovou infekcí způsobenou oportunními kvasinkami a vláknitými houbami byla vysoká a pohybovala se od 50 do 90 % navzdory použití terapeutického amfotericinu B nebo vorikonazolu.
• V současnosti licencovaným lékem pro použití u pediatrických pacientů jsou amfotericin B a jeho lipidové deriváty; 5-flucytosin; azoly jako flukonazol, itrakonazol, vorikonazol; a kaspofungin.
• Omezení s flukonazolem – neaktivním proti Aspergilosis, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a vláknitým houbám.
• Omezení u itrakonazolu – nepravidelná perorální absorpce ve formě kapslí, časté lékové interakce, nedostupnost perorální suspenzní formy pro použití u velmi malých dětí, které by nebyly schopny kapsle užívat.
• Amfotericin B a vorikonazol mají prokázanou účinnost proti vláknitým houbám a druhům candida.
• Neexistuje žádná prospektivní randomizovaná studie srovnávající vorikonazol a amfotericin B v profylaxi dětské akutní leukémie během indukce.

Je tedy potřeba studovat jejich roli v profylaxi této infekce, která má i přes terapii vysokou mortalitu.

Design studie: Prospektivní, Randomizovaná, skrytá, jediná institucionální studie.

Studijní populace:

Do studie budou vhodní dětští pacienti s akutní leukémií, kteří podstoupí indukční chemoterapii na IRCH v období od ledna 2008 do prosince 2009.

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku do 15 let s de novo akutní leukémií podstupující indukční chemoterapii.
• Žádný důkaz houbové infekce při randomizaci
• Žádný zápal plic při prezentaci.
• Žádná systémová antimykotická léčba během 7 dnů před randomizací.

Pro studii budou způsobilí febrilní pacienti bez pneumonie, systémové mykotické infekce a hemodynamicky stabilní.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se základní pneumonií.
• Laboratorní důkazy významné jaterní nebo renální dysfunkce (definované jako SGOT nebo SGPT více než 5krát, celkový bilirubin více než 2krát a sérový kreatinin více než 2krát horní hranice normálu)

Koncové body:

• Prokázaná nebo pravděpodobná invazivní houbová infekce.
• Zahájení plné dávky parenterální antimykotické terapie u prokázané nebo pravděpodobné invazivní mykotické infekce.
• Úspěšné obnovení ANC více než 1000/cumm nebo dokončení indukce.

Protokol studie:

• Po podepsání formulářů informovaného souhlasu budou pacienti náhodně rozděleni do režimu perorálního vorikonazolu nebo IV nízké dávky amfotericinu B.
• Perorální vorikonazol bude podáván v dávce 6 mg/kg 12 hodin v den 1, poté 4 mg/kg 12 hodin denně nebo IV amfotericin B 0,5 mg/kg/den třikrát týdně.
• Pacient bude zahájen v době zahájení indukce až do dokončení indukce.

Hodnocení:

- Pacienti budou hodnoceni na začátku studie, dvakrát týdně po dobu trvání studie a při dokončení studie.

Základní hodnocení:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření.
• Hemogram a biochemie
• Rentgen hrudníku

Hodnocení pacientů s výchozí horečkou:

U pacienta s horečkou na začátku (randomizace) bude zaslána kultivace krve a moči na plísně a bakterie, u všech pacientů bude proveden RTG hrudník k vyloučení konsolidace na začátku. Pacientům bude zahájena léčba antibiotiky podle běžné institucionální politiky. Pokud se pacient stane afebrilním před 5. dnem, antibiotika budou pokračovat ještě 5 dní poté, co se stane afebrilním. Pokud je pacient 5. den stále febrilní, přidá se empirická terapeutická antimykotická terapie.

Hodnocení pacientů s průlomovou horečkou:

V případě, že se u pacienta během indukční chemoterapie objeví horečka >38 stupňů C (axilární), bude pacient vyšetřen klinickým vyšetřením, hemogramem, biochemií, rentgenem hrudníku, kultivací krve a moči na plísně a bakterie po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Pacienti s průkazem infekce hrudníku na rentgenovém snímku hrudníku/příznaky a příznaky infekce hrudníku/febrilie i po 5 dnech užívání vhodných antibiotik budou podrobeni HRCT vyšetření hrudníku. Pacienti vykazující konsolidaci nebo známky infekce hrudníku na CT hrudníku budou podrobeni bronoskopii a bronchoalveolární laváži. Brochoalveolární laváž bude odeslána k mikroskopii (barvení podle gramů), kultivaci na růst plísní a bakterií. Plná dávka terapeutického antimykotika bude zahájena dříve v případě rozvoje pneumonie, hemodynamické nestability, i když před 5 dny antibiotik, což bude považováno za selhání profylaxe. Kdykoli je to možné (není povinné) v závislosti na klinickém stavu pacienta, pokusíme se získat vzorek tkáně pro histologii pomocí FNAC/biopsie z místa podezření na infekci.