Противогрибковая профилактика острого лейкоза у детей

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• При индукционной химиотерапии острого лейкоза у детей наш опыт и международные исследования показали, что 30% пациентов с ВСЕМИ и примерно 50% пациентов с ОМЛ нуждаются в противогрибковой терапии. Смертность, связанная с документально подтвержденной грибковой инфекцией, вызванной условно-патогенными дрожжами и нитчатыми грибами, была высокой и колебалась от 50 до 90%, несмотря на использование терапевтического амфотерицина В или вориконазола.
• В настоящее время лицензированными препаратами для применения у детей являются амфотерицин В и его липидные производные; 5-флюцитозин; азолы, такие как флуконазол, итраконазол, вориконазол; и каспофунгин.
• Ограничение с флуконазолом - неактивен в отношении аспергиллеза, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и мицелиальных грибов.
• Ограничения при приеме итраконазола: неравномерная абсорбция капсул при пероральном приеме, частые лекарственные взаимодействия, отсутствие пероральной суспензии для применения у очень маленьких детей, которые не могут принимать капсулы.
• Амфотерицин В и вориконазол доказали свою активность против мицелиальных грибов и видов Candida.
• Проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее вориконазол и амфотерицин В в профилактике острого лейкоза у детей во время индукции, не проводилось.

В связи с этим возникает необходимость изучения их роли в профилактике этой инфекции, имеющей высокую смертность, несмотря на проводимую терапию.

Дизайн исследования: проспективное, рандомизированное, скрытое, отдельное институциональное исследование.

Исследуемая популяция:

Педиатрические пациенты с острым лейкозом, прошедшие индукционную химиотерапию в IRCH в период с января 2008 г. по декабрь 2009 г., будут иметь право на участие в исследовании.

Критерии включения:

• Пациенты в возрасте до 15 лет с острым лейкозом de novo проходят индукционную химиотерапию.
• Отсутствие признаков грибковой инфекции при рандомизации
• Пневмонии при поступлении нет.
• Отсутствие системной противогрибковой терапии в течение 7 дней до рандомизации.

Пациенты с лихорадкой без пневмонии, системной грибковой инфекции и со стабильной гемодинамикой будут иметь право на участие в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты с исходной пневмонией.
• Лабораторные признаки значительной печеночной или почечной дисфункции (определяемой как SGOT или SGPT более чем в 5 раз, общий билирубин более чем в 2 раза и креатинин сыворотки более чем в 2 раза выше верхней границы нормы)

Конечные точки:

• Подтвержденная или вероятная инвазивная грибковая инфекция.
• Начало полной дозы парентеральной противогрибковой терапии при доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции.
• Успешное восстановление АЧН более 1000/кумм или завершение индукции.

Протокол исследования:

• После подписания формы информированного согласия пациенты будут случайным образом распределены по схеме перорального приема вориконазола или внутривенного введения низких доз амфотерицина В.
• Пероральный вориконазол будет назначаться в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов в день 1, затем 4 мг/кг каждые 12 часов в день или внутривенно амфотерицин B 0,5 мг/кг/день еженедельно трижды.
• Пациент будет запущен во время начала индукции до завершения индукции.

Оценка:

- Пациенты будут оцениваться на исходном уровне, два раза в неделю в течение всего периода исследования и по завершении исследования.

Базовая оценка:

• История и физическое обследование.
• Гемограмма и биохимия
• Рентгенограмма грудной клетки

Оценка пациентов с исходной лихорадкой:

Для пациента с лихорадкой на исходном уровне (рандомизация) будет отправлен посев крови и мочи на грибки и бактерии, всем пациентам будет сделана рентгенограмма грудной клетки для исключения консолидации на исходном уровне. Пациентам будут начаты антибиотики в соответствии с обычной институциональной политикой. Если у пациента исчезнет лихорадка до 5-го дня, то антибиотики будут продолжены в течение 5 дней после того, как она уменьшится. Если у пациента сохраняется лихорадка на 5-й день, то будет добавлена ​​эмпирическая терапевтическая противогрибковая терапия.

Оценка пациентов с прорывной лихорадкой:

В случае развития у пациента лихорадки> 38 градусов C (подмышечной) во время индукционной химиотерапии, пациента будут оценивать по клиническому осмотру, гемограмме, биохимии, рентгенограмме грудной клетки, культуре крови и мочи на грибки и бактерии в течение трех дней подряд. Пациенты с признаками инфекции грудной клетки на рентгенограмме грудной клетки / признаками и симптомами инфекции грудной клетки / лихорадкой даже после 5-дневного приема соответствующих антибиотиков будут подвергнуты КТВР грудной клетки. Пациентам с консолидацией или признаками инфекции грудной клетки на КТ грудной клетки будет проведена бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж. Брохоальвеолярный лаваж будет отправлен на микроскопию (окрашивание по Граму), посев на грибковый и бактериальный рост. Полная доза терапевтического противогрибкового препарата будет начата раньше в случае развития пневмонии, гемодинамической нестабильности даже до 5 дней антибиотикотерапии, что будет расцениваться как неэффективность профилактики. Когда это возможно (не обязательно) в зависимости от клинического состояния пациента, мы попытаемся получить образец ткани для гистологии с помощью FNAC/биопсии из подозреваемого инфицированного участка.