Profilaxia Antifúngica na Leucemia Aguda Pediátrica

FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO:

• Na quimioterapia de indução para leucemia aguda infantil, nossa experiência e estudos internacionais mostraram que 30% dos pacientes com LLA e aproximadamente 50% dos pacientes com LMA requerem terapia antifúngica. As taxas de mortalidade associadas à infecção fúngica documentada devido a leveduras oportunistas e fungos filamentosos têm sido altas, variando de 50 a 90%, apesar do uso terapêutico de anfotericina B ou voriconazol.
• Os medicamentos atualmente licenciados para uso em pacientes pediátricos são a anfotericina B e seus derivados lipídicos; 5-flucitosina; azóis como fluconazol, itraconazol, voriconazol; e caspofungina.
• Limitação com Fluconazol- inativo contra Aspergilose, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e fungos filamentosos.
• Limitação com itraconazol - absorção oral errática da forma de cápsula, interações medicamentosas frequentes, indisponibilidade da forma de suspensão oral para uso em crianças muito pequenas que não seriam capazes de tomar cápsulas.
• Anfotericina B e Voriconazol têm atividade comprovada contra fungos filamentosos e espécies de candida.
• Não há estudo prospectivo randomizado comparando voriconazol e anfotericina B na profilaxia da leucemia aguda pediátrica durante a indução.

Portanto, há necessidade de estudar seu papel na profilaxia dessa infecção, que apresenta alta mortalidade, apesar da terapia.

Desenho do estudo: Estudo prospectivo, randomizado, oculto, de instituição única.

População do estudo:

Pacientes pediátricos com leucemia aguda submetidos à quimioterapia de indução no IRCH entre janeiro de 2008 a dezembro de 2009 serão elegíveis para o estudo.

Critério de inclusão:

• Pacientes com idade menor ou igual a 15 anos com leucemia aguda de novo submetidos a quimioterapia de indução.
• Nenhuma evidência de infecção fúngica na randomização
• Sem pneumonia na apresentação.
• Nenhuma terapia antifúngica sistêmica dentro de 7 dias antes da randomização.

Pacientes febris sem pneumonia, infecção fúngica sistêmica e hemodinamicamente estáveis ​​serão elegíveis para o estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com pneumonia basal.
• Evidência laboratorial de disfunção hepática ou renal significativa (definida como SGOT ou SGPT mais de 5 vezes, bilirrubina total mais de 2 vezes e creatinina sérica mais de 2 vezes o limite superior do normal)

Pontos finais:

• Infecção fúngica invasiva comprovada ou provável.
• Início de terapia antifúngica parental de dose completa para infecção fúngica invasiva comprovada ou provável.
• Recuperação bem-sucedida de ANC superior a 1000/cumm ou conclusão da indução.

Protocolo de estudo:

• Depois de assinar os formulários de consentimento informado, os pacientes serão aleatoriamente designados para um regime de Voriconazol oral ou baixa dose de Anfotericina B IV.
• Voriconazol oral será administrado na dose de 6 mg/kg a cada 12 horas no dia 1, depois 4 mg/kg a cada 12 horas ao dia ou Anfotericina B IV 0,5 mg/kg/dia semanalmente três vezes.
• O paciente será iniciado no momento do início da indução até a conclusão da indução.

Avaliação:

- Os pacientes serão avaliados no início do estudo, duas vezes por semana durante o estudo e na conclusão do estudo.

Avaliação de linha de base:

• História e exame físico.
• Hemograma e bioquímica
• Raio-x do tórax

Avaliação de pacientes com febre basal:

Para o paciente que apresenta febre na linha de base (randomização), serão enviadas culturas de sangue e urina para fungos e bactérias, radiografia de tórax para descartar consolidação na linha de base será feita em todos os pacientes. Os pacientes receberão antibióticos de acordo com a política institucional de rotina. Se o paciente ficar afebril antes do dia 5, os antibióticos serão continuados por 5 dias após ficar afebril. Se o paciente ainda estiver febril no dia 5, a terapia antifúngica terapêutica empírica será adicionada.

Avaliação de pacientes com febre irruptiva:

Em caso de paciente desenvolver febre >38 graus C (axilar) durante a quimioterapia de indução, o paciente será avaliado por exame clínico, hemograma, bioquímica, radiografia de tórax, hemocultura e urocultura para fungos e bactérias por três dias consecutivos. Pacientes com evidência de infecção torácica na radiografia de tórax/sinais e sintomas de infecção torácica/febril mesmo após receber 5 dias de antibióticos apropriados serão submetidos a TCAR de tórax. Os pacientes que apresentarem consolidação ou sinais de infecção torácica na TC de tórax serão submetidos a broncoscopia e lavado broncoalveolar. O lavado brocoalveolar será encaminhado para microscopia (coloração de Gram), cultura para crescimento fúngico e bacteriano. Terapêutica antifúngica em dose plena será iniciada precocemente em caso de desenvolvimento de pneumonia, instabilidade hemodinâmica mesmo antes de 5 dias de antibióticos que serão considerados como falha da profilaxia. Sempre que possível (não obrigatório) dependendo da condição clínica do paciente, tentaremos obter amostra de tecido para histologia por PAAF/Biópsia do local suspeito de infecção.