Antifungal profylakse ved pædiatrisk akut leukæmi

RATIONALE FOR STUDIE:

• Inden for induktionskemoterapi til akut leukæmi hos børn har vores erfaring og internationale undersøgelser vist, at 30 % af ALL og cirka 50 % af AML-patienter har brug for svampedræbende behandling. Dødelighedsrater forbundet med dokumenteret svampeinfektion på grund af opportunistiske gærsvampe og trådsvampe har været høje, varierende fra 50-90 % på trods af brug af terapeutisk amphotericin B eller voriconazol.
• I øjeblikket licenseret lægemiddel til brug hos pædiatriske patienter er amphotericin B og dets lipidderivater; 5-flucytosin; azoler såsom fluconazol, itraconazol, voriconazol; og caspofungin.
• Begrænsning med Fluconazol-inaktiv mod Aspergilose, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilose og filamentøse svampe.
• Begrænsning med itraconazol - uregelmæssig oral absorption af kapselform, hyppige lægemiddelinteraktioner, manglende tilgængelighed af oral suspensionsform til brug hos meget små børn, som ikke ville være i stand til at tage kapsler.
• Amphotericin B og Voriconazol har begge dokumenteret aktivitet mod filamentøse svampe og candida-arter.
• Der er ingen prospektiv, randomiseret undersøgelse, der sammenligner voriconazol og amphotericin B i profylakse af pædiatrisk akut leukæmi under induktion.

Derfor er der behov for at studere deres rolle i profylakse af denne infektion, som har en høj dødelighed på trods af terapi.

Undersøgelsesdesign: Prospektiv, randomiseret, skjult, enkelt institutionel undersøgelse.

Undersøgelsespopulation:

Pædiatriske patienter med akut leukæmi, som gennemgår induktionskemoterapi på IRCH mellem januar 2008 og december 2009, vil være berettiget til undersøgelsen.

Inklusionskriterier:

• Patienter er under eller lig med 15 år med de novo akut leukæmi, der gennemgår induktionskemoterapi.
• Ingen tegn på svampeinfektion ved randomisering
• Ingen lungebetændelse ved præsentationen.
• Ingen systemisk antifungal behandling inden for 7 dage før randomisering.

Febrile patienter uden lungebetændelse, systemisk svampeinfektion og hæmodynamisk stabile vil være berettiget til undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med baseline pneumoni.
• Laboratoriebevis for signifikant lever- eller nyredysfunktion (defineret som en SGOT eller SGPT mere end 5 gange, total bilirubin mere end 2 gange og serumkreatinin mere end 2 gange øvre normalgrænse)

Slutpunkter:

• Påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion.
• Påbegyndelse af fulddosis parental antisvampebehandling for påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion.
• Succesfuld genopretning af ANC mere end 1000/cumm eller afslutning af induktion.

Undersøgelsesprotokol:

• Efter at have underskrevet informeret samtykkeformularer vil patienter blive tilfældigt tildelt et regime med oral Voriconazol eller IV lavdosis Amphotericin B.
• Oral Voriconazol vil blive givet i en dosis på 6 mg/kg 12 timer på dag 1 derefter 4 mg/kg 12 timer dagligt eller IV Amphotericin B 0,5 mg/kg/dag ugentligt tre gange.
• Patienten vil blive startet på tidspunktet for påbegyndelse af induktion indtil afslutning af induktion.

Evaluering:

- Patienterne vil blive evalueret ved baseline, to gange om ugen for varigheden af ​​undersøgelsen og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Baseline evaluering:

• Anamnese og fysisk undersøgelse.
• Hæmogram og biokemi
• Røntgen af ​​thorax

Evaluering af patienter med baseline feber:

Til patienten med feber ved baseline (randomisering), vil blod- og urinkultur for svamp og bakterier blive sendt, røntgen thorax for at udelukke konsolidering ved baseline vil blive udført hos alle patienter. Patienterne vil blive startet på antibiotika i henhold til rutinemæssig institutionspolitik. Hvis patienten bliver afebril før dag 5, vil antibiotika fortsættes i 5 dage efter at være blevet afebril. Hvis patienten stadig har feber på dag 5, vil der blive tilføjet empirisk terapeutisk antifungal terapi.

Evaluering af patienter med gennembrudsfeber:

I tilfælde af, at patienten udvikler feber >38 grader C (aksillær) under induktionskemoterapi, vil patienten blive evalueret ved klinisk undersøgelse, hæmogram, biokemi, røntgen af ​​thorax, blod- og urinkultur for svamp og bakterier i tre på hinanden følgende dage. Patienter med tegn på brystinfektion på røntgenbillede af brystet/tegn og symptomer på brystinfektion/febril selv efter at have modtaget 5 dages passende antibiotika vil blive udsat for HRCT-skanning af brystet. Patienter, der viser konsolidering eller tegn på brystinfektion på bryst-CT vil blive udsat for bronkoskopi og bronkoalveolær lavage. Den brochoalveolære udskylning vil blive sendt til mikroskopi (gramfarvning), dyrkning til svampe- og bakterievækst. Fulddosis terapeutisk antimykotika vil blive startet tidligere i tilfælde af udvikling af lungebetændelse, hæmodynamisk ustabilitet, selvom før 5 dages antibiotika, som vil blive betragtet som svigt af profylakse. Når det er muligt (ikke obligatorisk) afhængigt af patientens kliniske tilstand, vil vi forsøge at få vævsprøver til histologi ved FNAC/biopsi fra det formodede inficerede sted.