Antimykotische Prophylaxe bei akuter Kinderleukämie

BEGRÜNDUNG DER STUDIE:

• Bei der Induktionschemotherapie bei akuter Leukämie im Kindesalter haben unsere Erfahrungen und internationale Studien gezeigt, dass 30 % der ALL- und etwa 50 % der AML-Patienten eine antimykotische Therapie benötigen. Die Sterblichkeitsraten im Zusammenhang mit dokumentierten Pilzinfektionen aufgrund opportunistischer Hefen und Fadenpilze waren hoch und lagen trotz der Verwendung von therapeutischem Amphotericin B oder Voriconazol zwischen 50 und 90 %.
• Derzeit zugelassene Arzneimittel zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten sind Amphotericin B und seine Lipidderivate; 5-Flucytosin; Azole wie Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol; und Caspofungin.
• Einschränkung mit Fluconazol – inaktiv gegen Aspergilose, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis und Fadenpilze.
• Einschränkung bei Itraconazol – unregelmäßige orale Absorption in Kapselform, häufige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, fehlende Verfügbarkeit einer oralen Suspensionsform für die Anwendung bei sehr kleinen Kindern, die keine Kapseln einnehmen könnten.
• Amphotericin B und Voriconazol haben beide eine nachgewiesene Wirksamkeit gegen Fadenpilze und Candida-Arten.
• Es gibt keine prospektive, randomisierte Studie zum Vergleich von Voriconazol und Amphotericin B bei der Prophylaxe akuter Leukämie bei Kindern während der Induktion.

Daher muss ihre Rolle bei der Prophylaxe dieser Infektion untersucht werden, die trotz Therapie eine hohe Mortalität aufweist.

Studiendesign: Prospektive, randomisierte, verdeckte Studie an einer einzelnen Institution.

Studienpopulation:

An der Studie können pädiatrische Patienten mit akuter Leukämie teilnehmen, die sich zwischen Januar 2008 und Dezember 2009 einer Induktionschemotherapie am IRCH unterziehen.

Einschlusskriterien:

• Patienten unter oder gleich 15 Jahren mit akuter De-novo-Leukämie, die sich einer Induktionschemotherapie unterziehen.
• Zum Zeitpunkt der Randomisierung gab es keine Hinweise auf eine Pilzinfektion
• Keine Lungenentzündung bei Vorstellung.
• Keine systemische antimykotische Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.

Für die Studie kommen fieberhafte Patienten ohne Lungenentzündung, systemische Pilzinfektion und hämodynamische Stabilität in Frage.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Ausgangspneumonie.
• Labornachweis einer signifikanten Leber- oder Nierenfunktionsstörung (definiert als SGOT oder SGPT mehr als das Fünffache, Gesamtbilirubin mehr als das Zweifache und Serumkreatinin mehr als das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts)

Endpunkte:

• Nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Pilzinfektion.
• Beginn einer elterlichen Antimykotika-Therapie mit voller Dosis bei nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion.
• Erfolgreiche Wiederherstellung des ANC von mehr als 1000/cumm oder Abschluss der Induktion.

Studienprotokoll:

• Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Therapie mit oralem Voriconazol oder intravenös niedrig dosiertem Amphotericin B zugeteilt.
• Orales Voriconazol wird in einer Dosis von 6 mg/kg 12 Stunden am Tag 1, dann 4 mg/kg 12 Stunden täglich oder iv Amphotericin B 0,5 mg/kg/Tag wöchentlich dreimal verabreicht.
• Der Patient wird vom Beginn der Einleitung bis zum Abschluss der Einleitung mit der Behandlung begonnen.

Auswertung:

- Die Patienten werden zu Studienbeginn zweimal wöchentlich während der Studiendauer und nach Abschluss der Studie untersucht.

Basisbewertung:

• Anamnese und körperliche Untersuchung.
• Hämogramm und Biochemie
• Brust Röntgen

Beurteilung von Patienten mit Grundfieber:

Für den Patienten, der zu Studienbeginn Fieber hat (Randomisierung), wird eine Blut- und Urinkultur auf Pilze und Bakterien gesendet. Bei allen Patienten wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt, um eine Konsolidierung zu Studienbeginn auszuschließen. Die Patienten erhalten gemäß den routinemäßigen institutionellen Richtlinien eine Antibiotikatherapie. Wenn der Patient vor dem 5. Tag fieberfrei wird, wird die Antibiotikagabe noch 5 Tage lang fortgesetzt, nachdem er fieberfrei geworden ist. Wenn der Patient am 5. Tag immer noch Fieber hat, wird eine empirische therapeutische Antimykotika-Therapie hinzugefügt.

Beurteilung von Patienten mit Durchbruchfieber:

Falls der Patient während der Induktionschemotherapie Fieber über 38 °C (axillär) entwickelt, wird der Patient an drei aufeinanderfolgenden Tagen anhand einer klinischen Untersuchung, eines Hämogramms, einer Biochemie, einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs sowie einer Blut- und Urinkultur auf Pilze und Bakterien untersucht. Patienten mit Anzeichen einer Brustinfektion auf dem Röntgenbild des Brustkorbs/Anzeichen und Symptome einer Brustinfektion/Fieber, selbst nachdem sie 5 Tage lang geeignete Antibiotika erhalten haben, werden einem HRCT-Scan des Brustkorbs unterzogen. Patienten, die im Brust-CT eine Konsolidierung oder Anzeichen einer Brustinfektion zeigen, werden einer Bronkoskopie und einer bronchoalveolären Spülung unterzogen. Die brochoalveoläre Lavage wird zur Mikroskopie (Gram-Färbung) und zur Kultur auf Pilz- und Bakterienwachstum geschickt. Im Falle der Entwicklung einer Lungenentzündung oder einer hämodynamischen Instabilität wird mit der vollen Dosis eines therapeutischen Antimykotikums früher begonnen, auch wenn die Antibiotika schon vor 5 Tagen eingenommen werden, was als Versagen der Prophylaxe gewertet wird. Wann immer möglich (nicht zwingend erforderlich) und abhängig vom klinischen Zustand des Patienten, werden wir versuchen, Gewebeproben für die Histologie durch FNAC/Biopsie von der vermuteten infizierten Stelle zu entnehmen.