Antifungaalinen ennaltaehkäisy lasten akuutissa leukemiassa

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT:

• Kokemuksemme ja kansainväliset tutkimuksemme ovat osoittaneet lasten akuutin leukemian induktiokemoterapiassa, että 30 % ALL-potilaista ja noin 50 % AML-potilaista tarvitsee sienilääkitystä. Opportunististen hiivojen ja rihmasienten aiheuttamiin dokumentoituihin sieni-infektioihin liittyvät kuolleisuusluvut ovat olleet korkeita, vaihdellen 50–90 % terapeuttisen amfoterisiini B:n tai vorikonatsolin käytöstä huolimatta.
• Tällä hetkellä lisensoituja lapsipotilaille tarkoitettuja lääkkeitä ovat amfoterisiini B ja sen lipidijohdannaiset; 5-flusytosiini; atsolit, kuten flukonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli; ja kaspofungiini.
• Rajoitus flukonatsolilla - inaktiivinen aspergiloosia, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja rihmasieniä vastaan.
• Itrakonatsolin rajoitus – kapselimuodon epäsäännöllinen imeytyminen suun kautta, toistuvat lääkeinteraktiot, oraalisuspensiomuodon puuttuminen käytettäväksi hyvin pienillä lapsilla, jotka eivät pysty ottamaan kapseleita.
• Sekä amfoterisiini B:llä että vorikonatsolilla on osoitettu aktiivisuutta rihmasieniä ja candida-lajeja vastaan.
• Ei ole olemassa mahdollista, satunnaistettua tutkimusta, jossa verrattaisiin vorikonatsolia ja amfoterisiini B:tä lasten akuutin leukemian ehkäisyssä induktion aikana.

Siksi on tarpeen tutkia niiden roolia tämän infektion, jolla on korkea kuolleisuus hoidosta huolimatta, ennaltaehkäisyssä.

Tutkimuksen suunnittelu: Prospektiivinen, satunnaistettu, piilotettu, yksi institutionaalinen tutkimus.

Tutkimuspopulaatio:

Akuuttia leukemiaa sairastavat lapsipotilaat, jotka saavat induktiokemoterapiaa IRCH:ssa tammikuun 2008 ja joulukuun 2009 välisenä aikana, voivat osallistua tutkimukseen.

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat alle 15-vuotiaita tai yhtä suuria, joilla on de novo akuutti leukemia ja jotka saavat induktiokemoterapiaa.
• Ei näyttöä sieni-infektiosta satunnaistuksessa
• Ei keuhkokuumetta esittelyssä.
• Ei systeemistä sienilääkitystä 7 päivää ennen satunnaistamista.

Kuumeiset potilaat, joilla ei ole keuhkokuumetta, systeemistä sieni-infektiota ja jotka ovat hemodynaamisesti stabiileja, ovat kelvollisia tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on lähtötilanteen keuhkokuume.
• Laboratorionäytöt merkittävästä maksan tai munuaisten toimintahäiriöstä (määritelty SGOT:ksi tai SGPT:ksi yli 5 kertaa, kokonaisbilirubiiniksi yli 2 kertaa ja seerumin kreatiniiniksi yli 2 kertaa normaalin yläraja)

Loppupisteet:

• Todistettu tai todennäköinen invasiivinen sieni-infektio.
• Täysi annoksen vanhempien antifungaalihoito aloitetaan todetun tai todennäköisen invasiivisen sieni-infektion varalta.
• Onnistunut ANC:n palautuminen yli 1000/cumm tai induktion loppuun saattaminen.

Tutkimusprotokolla:

• Allekirjoitettuaan tietoisen suostumuslomakkeen potilaat määrätään satunnaisesti oraaliseen vorikonatsoli- tai suonensisäisen pienen annoksen amfoterisiini B -hoito-ohjelmaan.
• Vorikonatsolia suun kautta annetaan 6 mg/kg 12 tunnin välein päivänä 1, sitten 4 mg/kg 12 tunnin välein päivittäin tai IV Amfoterisiini B 0,5 mg/kg/vrk kolmesti viikossa.
• Potilas aloitetaan induktion aloitushetkellä induktion loppuun asti.

Arviointi:

- Potilaat arvioidaan lähtötilanteessa, kahdesti viikossa tutkimuksen keston ajan ja tutkimuksen päätyttyä.

Perusarviointi:

• Historia ja fyysinen tarkastus.
• Hemogrammi ja biokemia
• Rintakehän röntgen

Potilaiden, joilla on lähtötason kuume, arviointi:

Potilaalle, jolla on kuumetta lähtötilanteessa (satunnaistaminen), lähetetään veri- ja virtsaviljelmä sienten ja bakteerien varalta. Kaikille potilaille tehdään rintakehän röntgenkuva konsolidoitumisen poissulkemiseksi lähtötilanteessa. Potilaille aloitetaan antibioottihoito rutiininomaisen laitospolitiikan mukaisesti. Jos potilas kuumenee ennen vuorokautta 5, antibioottien käyttöä jatketaan 5 päivän ajan kuumenemisen jälkeen. Jos potilas on edelleen kuumeinen päivänä 5, siihen lisätään empiirinen terapeuttinen antifungaalinen hoito.

Läpimurtokuumepotilaiden arviointi:

Jos potilaalle kehittyy kuumetta yli 38 astetta C (kainalosta) induktiokemoterapian aikana, potilas arvioidaan kliinisellä tutkimuksella, hemogrammilla, biokemialla, rintakehän röntgenkuvauksella, veri- ja virtsaviljelyllä sienten ja bakteerien varalta kolmena peräkkäisenä päivänä. Potilaille, joilla on rintakehän röntgenkuvassa merkkejä rintakehän infektiosta/rintatulehduksen/kuumeen merkkejä ja oireita jopa 5 päivän ajan asianmukaisten antibioottien jälkeen, tehdään rintakehän HRCT-skannaus. Potilaille, joilla on konsolidoitumista tai rintakehän TT:ssä rintakehän infektion merkkejä, tehdään bronkoskopia ja bronkoalveolaarinen huuhtelu. Brokoalveolaarinen huuhtelu lähetetään mikroskopiaan (grammavärjäys), viljelmään sieni- ja bakteerikasvua varten. Täyden annoksen terapeuttinen sienilääke aloitetaan aikaisemmin, jos kehittyy keuhkokuume tai hemodynaaminen epävakaus, vaikka ennen 5 päivää antibioottikuuria, mikä katsotaan estohoidon epäonnistumisena. Aina kun mahdollista (ei pakollista) potilaan kliinisestä tilasta riippuen, yritämme ottaa kudosnäytteen histologiaa varten FNAC/biopsiaa varten epäillystä tartunnan saaneesta paikasta.