Profilaxis antimicótica en la leucemia aguda pediátrica

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO:

• En la quimioterapia de inducción para la leucemia aguda infantil, nuestra experiencia y estudios internacionales han demostrado que el 30 % de los pacientes con LLA y aproximadamente el 50 % de los pacientes con LMA requieren terapia antimicótica. Las tasas de mortalidad asociadas con infecciones fúngicas documentadas debidas a levaduras oportunistas y hongos filamentosos han sido altas, oscilando entre 50 y 90 % a pesar del uso de anfotericina B terapéutica o voriconazol.
• Los fármacos actualmente autorizados para su uso en pacientes pediátricos son la anfotericina B y sus derivados lipídicos; 5-flucitosina; azoles como fluconazol, itraconazol, voriconazol; y caspofungina.
• Limitación con Fluconazol- inactivo contra Aspergilosis, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y hongos filamentosos.
• Limitación con itraconazol: absorción oral errática de la forma de cápsula, interacciones farmacológicas frecuentes, falta de disponibilidad de forma de suspensión oral para uso en niños muy pequeños que no podrían tomar cápsulas.
• Tanto la anfotericina B como el voriconazol tienen actividad comprobada contra hongos filamentosos y especies de cándida.
• No existe un ensayo prospectivo aleatorizado que compare voriconazol y anfotericina B en la profilaxis de la leucemia aguda pediátrica durante la inducción.

De ahí la necesidad de estudiar su papel en la profilaxis de esta infección que tiene una alta mortalidad a pesar del tratamiento.

Diseño del estudio: Prospectivo, aleatorizado, oculto, estudio institucional único.

Población de estudio:

Los pacientes pediátricos con leucemia aguda que se sometan a quimioterapia de inducción en el IRCH entre enero de 2008 y diciembre de 2009 serán elegibles para el estudio.

Criterios de inclusión:

• Pacientes de edad menor o igual a 15 años con leucemia aguda de novo en tratamiento con quimioterapia de inducción.
• Sin evidencia de infección fúngica en la aleatorización
• Sin neumonía en la presentación.
• Sin tratamiento antimicótico sistémico en los 7 días anteriores a la aleatorización.

Los pacientes febriles sin neumonía, infección fúngica sistémica y hemodinámicamente estables serán elegibles para el estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con neumonía de base.
• Evidencia de laboratorio de disfunción hepática o renal significativa (definida como SGOT o SGPT más de 5 veces, bilirrubina total más de 2 veces y creatinina sérica más de 2 veces el límite superior normal)

Puntos finales:

• Infección fúngica invasiva comprobada o probable.
• Inicio de la terapia antimicótica parental de dosis completa para la infección fúngica invasiva comprobada o probable.
• Recuperación exitosa de ANC más de 1000/cumm o finalización de la inducción.

Protocolo de estudio:

• Después de firmar los formularios de consentimiento informado, los pacientes serán asignados aleatoriamente a un régimen de voriconazol oral o dosis bajas de anfotericina B por vía intravenosa.
• Voriconazol oral se administrará en dosis de 6 mg/kg cada 12 horas el día 1, luego 4 mg/kg cada 12 horas al día o anfotericina B IV 0,5 mg/kg/día tres veces a la semana.
• El paciente comenzará en el momento del inicio de la inducción hasta la finalización de la inducción.

Evaluación:

- Los pacientes serán evaluados al inicio del estudio, dos veces por semana durante la duración del estudio y al finalizar el estudio.

Evaluación de referencia:

• Historia y examen físico.
• Hemograma y bioquímica.
• Radiografía de pecho

Evaluación de pacientes con fiebre de base:

Para el paciente que presenta fiebre al inicio del estudio (aleatorización), se enviará un cultivo de sangre y orina para detectar hongos y bacterias, y se realizará una radiografía de tórax para descartar la consolidación al inicio del estudio en todos los pacientes. Los pacientes comenzarán con antibióticos según la política institucional de rutina. Si el paciente se vuelve afebril antes del día 5, entonces se continuarán los antibióticos durante 5 días después de volverse afebril. Si el paciente todavía tiene fiebre en el día 5, se agregará una terapia antimicótica terapéutica empírica.

Evaluación de pacientes con fiebre irruptiva:

En caso de que el paciente desarrolle fiebre >38 grados C (axilar) durante la quimioterapia de inducción, el paciente será evaluado mediante examen clínico, hemograma, bioquímica, radiografía de tórax, cultivo de sangre y orina para detectar hongos y bacterias durante tres días consecutivos. Los pacientes con evidencia de infección torácica en la radiografía de tórax/signos y síntomas de infección torácica/febriles incluso después de recibir 5 días de antibióticos apropiados se someterán a una TCAR de tórax. Los pacientes que muestren consolidación o signos de infección torácica en la TC de tórax serán sometidos a broncoscopia y lavado broncoalveolar. El lavado broncoalveolar se enviará para microscopía (tinción de Gram), cultivo para crecimiento de hongos y bacterias. La dosis completa de antifúngico terapéutico se iniciará antes en caso de desarrollo de neumonía, inestabilidad hemodinámica incluso antes de los 5 días de antibióticos, lo que se considerará como una falla de la profilaxis. Siempre que sea factible (no obligatorio) dependiendo de la condición clínica del paciente, intentaremos obtener una muestra de tejido para histología por FNAC/Biopsia del sitio sospechoso infectado.