Antifungale profylaxe bij pediatrische acute leukemie

RATIONALE VAN STUDIE:

• Bij inductiechemotherapie voor acute leukemie bij kinderen hebben onze ervaring en internationale onderzoeken aangetoond dat 30% van de ALL-patiënten en ongeveer 50% van de AML-patiënten antischimmeltherapie nodig heeft. Sterftecijfers geassocieerd met gedocumenteerde schimmelinfectie als gevolg van opportunistische gisten en filamenteuze schimmels waren hoog, variërend van 50-90% ondanks het gebruik van therapeutisch amfotericine B of voriconazol.
• Momenteel goedgekeurde geneesmiddelen voor gebruik bij pediatrische patiënten zijn amfotericine B en zijn lipide-derivaten; 5-flucytosine; azolen zoals fluconazol, itraconazol, voriconazol; en caspofungine.
• Beperking met Fluconazol-inactief tegen Aspergilosis, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilososis en draadschimmels.
• Beperking met Itraconazol - onregelmatige orale absorptie van capsulevorm, frequente interacties tussen geneesmiddelen, niet beschikbaarheid van orale suspensievorm voor gebruik bij zeer kleine kinderen die geen capsules zouden kunnen innemen.
• Amfotericine B en Voriconazol hebben beide een bewezen activiteit tegen filamenteuze schimmels en candida-soorten.
• Er is geen prospectieve, gerandomiseerde studie waarin voriconazol en amfotericine B worden vergeleken bij de profylaxe van acute leukemie bij kinderen tijdens inductie.

Daarom is het nodig om hun rol in de profylaxe van deze infectie, die ondanks therapie een hoge mortaliteit heeft, te bestuderen.

Onderzoeksopzet: Prospectieve, gerandomiseerde, verborgen, enkelvoudige institutionele studie.

Studiepopulatie:

Pediatrische patiënten met acute leukemie die inductiechemotherapie ondergaan bij IRCH tussen januari 2008 en december 2009 komen in aanmerking voor de studie.

Inclusiecriteria:

• Patiënten jonger dan of gelijk aan 15 jaar met de novo acute leukemie die inductiechemotherapie ondergaan.
• Geen bewijs van schimmelinfectie bij randomisatie
• Geen longontsteking bij presentatie.
• Geen systemische antifungale therapie binnen 7 dagen voor randomisatie.

Patiënten met koorts zonder longontsteking, systemische schimmelinfectie en hemodynamisch stabiel komen in aanmerking voor onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met baseline longontsteking.
• Laboratoriumbewijs van significante lever- of nierdisfunctie (gedefinieerd als een SGOT of SGPT meer dan 5 keer, totaal bilirubine meer dan 2 keer en serumcreatinine meer dan 2 keer de bovengrens van normaal)

Eindpunten:

• Bewezen of waarschijnlijke invasieve schimmelinfectie.
• Start van antifungale ouderlijke therapie met volledige dosis voor bewezen of waarschijnlijke invasieve schimmelinfectie.
• Succesvol herstel van ANC meer dan 1000/cumm of voltooiing van inductie.

Leerprotocool:

• Na ondertekening van geïnformeerde toestemmingsformulieren zullen patiënten willekeurig worden toegewezen aan een regime van oraal voriconazol of intraveneuze lage dosis amfotericine B.
• Oraal Voriconazol zal worden gegeven in een dosis van 6 mg/kg om de 12 uur op dag 1, daarna 4 mg/kg om de 12 uur per dag of IV amfotericine B 0,5 mg/kg/dag wekelijks driemaal.
• De patiënt wordt gestart op het moment dat de inductie wordt gestart tot de voltooiing van de inductie.

evaluatie:

- Patiënten zullen worden geëvalueerd bij baseline, tweemaal per week voor de duur van het onderzoek en bij voltooiing van het onderzoek.

Basisevaluatie:

• Geschiedenis en lichamelijk onderzoek.
• Hemogram en biochemie
• Röntgenfoto van de borst

Evaluatie van patiënten met baseline koorts:

Voor de patiënt die bij aanvang koorts vertoont (randomisatie), wordt bij alle patiënten een bloed- en urinecultuur voor schimmels en bacteriën opgestuurd en wordt een thoraxfoto gemaakt om consolidatie bij aanvang uit te sluiten. De patiënten zullen worden gestart met antibiotica volgens het routinematige institutionele beleid. Als de patiënt voor dag 5 koortsvrij wordt, worden de antibiotica gedurende 5 dagen voortgezet nadat hij koortsvrij is geworden. Als de patiënt op dag 5 nog steeds koorts heeft, wordt empirische therapeutische antischimmeltherapie toegevoegd.

Evaluatie van patiënten met doorbraakkoorts:

In het geval dat de patiënt tijdens inductiechemotherapie koorts> 38 ° C (oksel) ontwikkelt, zal de patiënt gedurende drie opeenvolgende dagen worden beoordeeld door middel van klinisch onderzoek, hemogram, biochemie, thoraxfoto, bloed- en urinekweek op schimmel en bacterie. Patiënten met bewijs van een borstinfectie op de röntgenfoto van de borst/tekenen en symptomen van een borstinfectie/koorts, zelfs nadat ze 5 dagen met geschikte antibiotica zijn behandeld, zullen worden onderworpen aan een HRCT-scan van de borst. Patiënten die consolidatie of tekenen van een infectie op de borst vertonen op CT-thorax, zullen worden onderworpen aan broncoscopie en bronchoalveolaire lavage. De brochoalveolaire lavage wordt opgestuurd voor microscopie (gramkleuring), kweek voor schimmel- en bacteriegroei. Een volledige dosis therapeutisch antischimmelmiddel zal eerder worden gestart in geval van ontwikkeling van longontsteking, hemodynamische instabiliteit, zelfs als vóór 5 dagen antibiotica, wat zal worden beschouwd als falen van profylaxe. Waar haalbaar (niet verplicht), afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt, zullen we proberen om weefselmonsters voor histologie te verkrijgen door middel van FNAC/biopsie van de vermoedelijk geïnfecteerde plaats.