Antifungal profylakse ved pediatrisk akutt leukemi

RASIONALE FOR STUDIE:

• I induksjonskjemoterapi for akutt leukemi hos barn har vår erfaring og internasjonale studier vist at 30 % av ALL og ca. 50 % av AML-pasienter trenger soppdrepende terapi. Dødeligheten assosiert med dokumentert soppinfeksjon på grunn av opportunistisk sopp og filamentøse sopp har vært høy, og varierer fra 50-90 % til tross for bruk av terapeutisk amfotericin B eller voriconazol.
• For tiden lisensierte legemidler for bruk hos pediatriske pasienter er amfotericin B og dets lipidderivater; 5-flucytosin; azoler som flukonazol, itrakonazol, vorikonazol; og caspofungin.
• Begrensning med Fluconazole-inaktiv mot Aspergilose, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilose og filamentøse sopp.
• Begrensning med itrakonazol - uregelmessig oral absorpsjon av kapselform, hyppige legemiddelinteraksjoner, manglende tilgjengelighet av oral suspensjonsform for bruk hos svært små barn som ikke ville være i stand til å ta kapsler.
• Amfotericin B og Voriconazole har begge påvist aktivitet mot trådformede sopp og candida-arter.
• Det er ingen prospektiv, randomisert studie som sammenligner vorikonazol og amfotericin B i profylakse av pediatrisk akutt leukemi under induksjon.

Derfor er det behov for å studere deres rolle i profylakse av denne infeksjonen som har høy dødelighet til tross for terapi.

Studiedesign: Prospektiv, randomisert, skjult, enkelt institusjonell studie.

Studiepopulasjon:

Pediatriske pasienter med akutt leukemi som gjennomgår induksjonskjemoterapi ved IRCH mellom januar 2008 og desember 2009 vil være kvalifisert for studien.

Inklusjonskriterier:

• Pasienter under eller lik 15 år med de novo akutt leukemi som gjennomgår induksjonskjemoterapi.
• Ingen tegn på soppinfeksjon ved randomisering
• Ingen lungebetennelse ved presentasjon.
• Ingen systemisk antifungal behandling innen 7 dager før randomisering.

Febrile pasienter uten lungebetennelse, systemisk soppinfeksjon og hemodynamisk stabile vil være kvalifisert for studier.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med baseline pneumoni.
• Laboratoriebevis på signifikant lever- eller nyredysfunksjon (definert som en SGOT eller SGPT mer enn 5 ganger, total bilirubin mer enn 2 ganger og serumkreatinin mer enn 2 ganger øvre normalgrense)

Sluttpunkter:

• Påvist eller sannsynlig invasiv soppinfeksjon.
• Oppstart av fulldose antifungal behandling for foreldre for påvist eller sannsynlig invasiv soppinfeksjon.
• Vellykket gjenoppretting av ANC mer enn 1000/cumm eller fullføring av induksjon.

Studieprotokoll:

• Etter å ha signert skjemaer for informert samtykke vil pasienter bli tilfeldig tildelt et regime med oral Voriconazole eller IV lavdose Amphotericin B.
• Oral Voriconazole gis i doser på 6 mg/kg 12 timer på dag 1, deretter 4 mg/kg 12 timer daglig eller IV Amphotericin B 0,5 mg/kg/dag ukentlig tre ganger.
• Pasienten vil bli startet på tidspunktet for initiering av induksjon til fullført induksjon.

Evaluering:

- Pasienter vil bli evaluert ved baseline, to ganger ukentlig for varigheten av studien og ved fullføring av studien.

Grunnlinjeevaluering:

• Historie og fysisk undersøkelse.
• Hemogram og biokjemi
• Røntgen av brystet

Evaluering av pasienter med baseline feber:

For pasienten som har feber ved baseline (randomisering), vil blod- og urinkultur for sopp og bakterier bli sendt, røntgen thorax for å utelukke konsolidering ved baseline vil bli utført hos alle pasienter. Pasientene vil bli startet på antibiotika i henhold til rutinemessig institusjonspolicy. Hvis pasienten blir afebril før dag 5, vil antibiotika fortsette i 5 dager etter at han har blitt afebril. Hvis pasienten fortsatt har feber på dag 5, vil empirisk terapeutisk antifungal terapi bli lagt til.

Evaluering av pasienter med gjennombruddsfeber:

Dersom pasienten utvikler feber >38 grader C (aksillær) under induksjonskjemoterapi, vil pasienten bli evaluert ved klinisk undersøkelse, hemogram, biokjemi, røntgen av thorax, blod- og urinkultur for sopp og bakterier i tre påfølgende dager. Pasienter med tegn på brystinfeksjon på røntgen av thorax/tegn og symptomer på brystinfeksjon/febril selv etter å ha mottatt 5 dager med passende antibiotika vil bli utsatt for HRCT-skanning av brystet. Pasienter som viser konsolidering eller tegn på brystinfeksjon på bryst-CT vil bli utsatt for bronkoskopi og bronkoalveolær skylling. Den brochoalveolære skyllingen vil bli sendt til mikroskopi (gramfarging), kultur for sopp- og bakterievekst. Fulldose terapeutisk soppdrepende middel vil startes tidligere ved utvikling av lungebetennelse, hemodynamisk ustabilitet selv om før 5 dager med antibiotika som vil anses som svikt i profylakse. Når det er mulig (ikke obligatorisk) avhengig av pasientens kliniske tilstand, vil vi prøve å innhente vevsprøve for histologi ved FNAC/biopsi fra det mistenkte infiserte stedet.