Antifungal profylax vid pediatrisk akut leukemi

MOTIVERING AV STUDIE:

• I induktionskemoterapi för akut leukemi hos barn har vår erfarenhet och internationella studier visat att 30 % av ALL och cirka 50 % av AML-patienter behöver antimykotikabehandling. Dödligheten i samband med dokumenterad svampinfektion på grund av opportunistiska jästsvampar och filamentösa svampar har varit höga, varierande från 50-90 % trots användning av terapeutiskt amfotericin B eller voriconazol.
• För närvarande licensierade läkemedel för användning hos pediatriska patienter är amfotericin B och dess lipidderivat; 5-flucytosin; azoler såsom flukonazol, itrakonazol, vorikonazol; och caspofungin.
• Begränsning med Fluconazole-inaktiv mot Aspergilose, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilos och filamentösa svampar.
• Begränsning med itrakonazol - oregelbunden oral absorption av kapselform, frekventa läkemedelsinteraktioner, brist på oral suspension för användning till mycket små barn som inte skulle kunna ta kapslar.
• Amfotericin B och Voriconazole har båda bevisad aktivitet mot filamentösa svampar och candida-arter.
• Det finns ingen prospektiv, randomiserad studie som jämför vorikonazol och amfotericin B i profylax av pediatrisk akut leukemi under induktion.

Därför finns det behov av att studera deras roll i profylax av denna infektion som har en hög dödlighet trots terapi.

Studiedesign: Prospektiv, randomiserad, dold, enskild institutionell studie.

Studera befolkning:

Pediatriska patienter med akut leukemi som genomgår induktionskemoterapi vid IRCH mellan januari 2008 och december 2009 kommer att vara berättigade till studien.

Inklusionskriterier:

• Patienter som är mindre än eller lika med 15 år med de novo akut leukemi som genomgår induktionskemoterapi.
• Inga tecken på svampinfektion vid randomisering
• Ingen lunginflammation vid presentationen.
• Ingen systemisk antimykotisk behandling inom 7 dagar före randomisering.

Febrila patienter utan lunginflammation, systemisk svampinfektion och hemodynamiskt stabila kommer att vara berättigade till studier.

Exklusions kriterier:

• Patienter med baslinjepneumoni.
• Laboratoriebevis på signifikant lever- eller njurdysfunktion (definierad som en SGOT eller SGPT mer än 5 gånger, totalt bilirubin mer än 2 gånger och serumkreatinin mer än 2 gånger den övre normalgränsen)

Slutpunkter:

• Bevisad eller trolig invasiv svampinfektion.
• Initiering av full dos antimykotikabehandling för föräldrar för bevisad eller trolig invasiv svampinfektion.
• Framgångsrik återhämtning av ANC mer än 1000/cumm eller fullbordad induktion.

Studieprotokoll:

• Efter att ha undertecknat formulär för informerat samtycke kommer patienterna att slumpmässigt tilldelas en kur av oral Voriconazole eller IV lågdos Amphotericin B.
• Oral Voriconazole kommer att ges i en dos på 6 mg/kg 12 timmar dag 1 sedan 4 mg/kg 12 timmar dagligen eller IV Amphotericin B 0,5 mg/kg/dag tre gånger i veckan.
• Patienten kommer att startas när induktionen påbörjas tills induktionen är avslutad.

Utvärdering:

- Patienterna kommer att utvärderas vid baslinjen, två gånger i veckan under studiens varaktighet och vid avslutad studie.

Baslinjeutvärdering:

• Historik och fysisk undersökning.
• Hemogram och biokemi
• Bröstkorgsröntgen

Utvärdering av patienter med baslinjefeber:

För patienten som uppvisar feber vid baslinjen (randomisering), kommer blod- och urinodling för svamp och bakterier att skickas, röntgen thorax för att utesluta konsolidering vid baslinjen kommer att göras hos alla patienter. Patienterna kommer att få antibiotika i enlighet med rutininstitutionernas policy. Om patienten blir afebril före dag 5, kommer antibiotika att fortsätta i 5 dagar efter att ha blivit afebril. Om patienten fortfarande har feber på dag 5, kommer empirisk terapeutisk svampdödande terapi att läggas till.

Utvärdering av patienter med genombrottsfeber:

Om patienten utvecklar feber >38 grader C (axillär) under induktionskemoterapi, kommer patienten att utvärderas genom klinisk undersökning, hemogram, biokemi, lungröntgen, blod- och urinodling för svamp och bakterier under tre på varandra följande dagar. Patienter med tecken på bröstinfektion på lungröntgen/tecken och symtom på bröstinfektion/febril även efter att ha fått lämplig antibiotika i 5 dagar kommer att utsättas för HRCT-skanning av bröstet. Patienter som visar konsolidering eller tecken på bröstinfektion på bröst-CT kommer att utsättas för bronkoskopi och bronkoalveolär sköljning. Den brokoalveolära sköljningen kommer att skickas för mikroskopi (gramfärgning), odling för svamp- och bakterietillväxt. Full dos terapeutisk antimykotika kommer att påbörjas tidigare i händelse av utveckling av lunginflammation, hemodynamisk instabilitet även om före 5 dagars antibiotika som kommer att betraktas som misslyckande av profylax. Närhelst möjligt (inte obligatoriskt) beroende på patientens kliniska tillstånd, kommer vi att försöka erhålla vävnadsprov för histologi genom FNAC/biopsi från det misstänkta infekterade stället.