小児急性白血病における抗真菌予防

研究の根拠:

• 小児急性白血病の導入化学療法では、ALL 患者の 30%、AML 患者の約 50% が抗真菌療法を必要とすることが、私たちの経験と国際研究で示されています。 日和見酵母および糸状菌による真菌感染症に関連する死亡率は、治療用のアムホテリシン B またはボリコナゾールの使用にもかかわらず 50 ～ 90% と高く、報告されています。
• 現在、小児患者に使用するために認可されている薬剤は、アムホテリシン B とその脂質誘導体です。 5-フルシトシン;フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどのアゾール類。そしてカスポファンギン。
• フルコナゾールによる制限 - アスペルギルス症、C. グラブラタ、C. クルセイ、C. パラプシロシスおよび糸状菌に対して不活性。
• イトラコナゾールの制限 - カプセル剤の不安定な経口吸収、頻繁な薬物相互作用、カプセルを服用できない非常に小さな子供に使用するための経口懸濁剤剤の入手不可。
• アムホテリシン B とボリコナゾールは両方とも、糸状菌とカンジダ種に対する活性が証明されています。
• 導入期の小児急性白血病の予防においてボリコナゾールとアムホテリシンBを比較した前向きランダム化試験は存在しない。

したがって、治療にもかかわらず死亡率が高いこの感染症の予防におけるそれらの役割を研究する必要がある。

研究デザイン: 前向き、無作為化、隠蔽された単一施設研究。

調査対象母集団：

2008年1月から2009年12月までにIRCHで導入化学療法を受けた急性白血病の小児患者が研究の対象となる。

包含基準:

• 導入化学療法を受けている新規急性白血病の患者の年齢は15歳以下である。
• 無作為化では真菌感染の証拠なし
• 受診時に肺炎はなし。
• ランダム化前 7 日以内に全身性抗真菌療法を受けていない。

肺炎、全身性真菌感染症がなく、血行力学的に安定している発熱患者が研究の対象となります。

除外基準:

• ベースライン肺炎の患者。
• 重大な肝機能障害または腎機能障害の検査所見（SGOTまたはSGPTが5倍を超え、総ビリルビンが2倍を超え、血清クレアチニンが正常上限の2倍を超えていると定義）

エンドポイント:

• 侵襲性真菌感染症が証明されている、またはその可能性がある。
• 証明された、または可能性のある浸潤性真菌感染症に対する全用量の非経口抗真菌療法の開始。
• ANC 1000/cumm 以上の回復に成功、または導入の完了。

研究プロトコル:

• インフォームドコンセントフォームに署名した後、患者は経口ボリコナゾールまたは低用量アンホテリシン B の静注レジメンにランダムに割り当てられます。
• 経口ボリコナゾールは、1日目に12時間ごとに6mg/kgの用量で与えられ、その後毎日12時間ごとに4mg/kgが与えられるか、またはアンホテリシンBの0.5mg/kg/日を週3回IV投与される。
• 患者は、導入の開始時点から導入が完了するまで開始されます。

評価：

- 患者は、ベースライン、研究期間中週 2 回、および研究終了時に評価されます。

ベースライン評価:

• 病歴と身体検査。
• 血液検査と生化学
• 胸部X線

ベースライン発熱のある患者の評価:

ベースラインで発熱を示した患者（ランダム化）には、真菌と細菌の血液および尿の培養検査が行われ、ベースラインでの硬化を除外するための胸部X線検査がすべての患者で行われます。 患者には、施設の日常的な方針に従って抗生物質の投与が開始されます。 患者が5日目より前に解熱した場合、解熱後も5日間抗生物質の投与が継続されます。 5日目でも患者がまだ発熱している場合は、経験的な治療用抗真菌療法が追加されます。

突出熱のある患者の評価:

導入化学療法中に患者が 38 ℃ (腋窩) を超える発熱を示した場合、患者は臨床検査、血液検査、生化学、胸部 X 線、血液および尿の真菌および細菌の培養によって連続 3 日間評価されます。 適切な抗生物質を5日間投与した後でも、胸部X線写真で胸部感染症の証拠がある/胸部感染症/発熱の徴候と症状がある患者は、胸部HRCTスキャンの対象となります。 胸部CTで強化、または胸部感染症の徴候を示した患者は、気管支鏡検査および気管支肺胞洗浄の対象となります。 気管支肺胞洗浄液は、顕微鏡検査（グラム染色）、真菌および細菌の増殖のための培養のために送られます。 たとえ予防の失敗とみなされる抗生物質の5日間投与前であっても、肺炎の発症や血行動態の不安定性の場合には、全用量の治療用抗真菌薬の投与がより早期に開始されます。 患者の臨床状態に応じて可能な限り（必須ではありません）、感染が疑われる部位からFNAC/生検により組織学用の組織サンプルを採取するよう努めます。