Prophylaxie antifongique dans la leucémie aiguë pédiatrique

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE :

• En chimiothérapie d'induction pour la leucémie aiguë de l'enfant, notre expérience et des études internationales ont montré que 30 % des patients atteints de LAL et environ 50 % des patients atteints de LAM nécessitent un traitement antifongique. Les taux de mortalité associés aux infections fongiques documentées dues aux levures opportunistes et aux champignons filamenteux ont été élevés, allant de 50 à 90 % malgré l'utilisation d'amphotéricine B thérapeutique ou de voriconazole.
• Les médicaments actuellement homologués pour une utilisation chez les patients pédiatriques sont l'amphotéricine B et ses dérivés lipidiques; 5-flucytosine; les azoles comme le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole ; et la caspofungine.
• Limitation avec le fluconazole - inactif contre l'aspergilose, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et les champignons filamenteux.
• Limitation avec l'itraconazole - absorption orale erratique de la forme de capsule, interactions médicamenteuses fréquentes, non disponibilité de la forme de suspension buvable à utiliser chez les très jeunes enfants qui ne pourraient pas prendre de capsules.
• L'amphotéricine B et le voriconazole ont tous deux une activité prouvée contre les champignons filamenteux et les espèces de candida.
• Il n'y a pas d'essai prospectif randomisé comparant le voriconazole et l'amphotéricine B dans la prophylaxie de la leucémie aiguë pédiatrique pendant l'induction.

Il est donc nécessaire d'étudier leur rôle dans la prophylaxie de cette infection qui a une mortalité élevée malgré le traitement.

Conception de l'étude : Étude institutionnelle prospective, randomisée, dissimulée.

Population étudiée :

Les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë qui subissent une chimiothérapie d'induction à l'IRCH entre janvier 2008 et décembre 2009 seront éligibles pour l'étude.

Critère d'intégration:

• Patients âgés de moins de ou égal à 15 ans atteints de leucémie aiguë de novo subissant une chimiothérapie d'induction.
• Aucune preuve d'infection fongique lors de la randomisation
• Pas de pneumonie à la présentation.
• Pas de traitement antifongique systémique dans les 7 jours précédant la randomisation.

Les patients fébriles sans pneumonie, infection fongique systémique et hémodynamiquement stables seront éligibles pour l'étude.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de pneumonie de base.
• Preuve en laboratoire d'un dysfonctionnement hépatique ou rénal significatif (défini comme un SGOT ou SGPT plus de 5 fois, bilirubine totale plus de 2 fois et créatinine sérique plus de 2 fois la limite supérieure de la normale)

Points finaux :

• Infection fongique invasive avérée ou probable.
• Initiation d'un traitement antifongique parental à pleine dose pour une infection fongique invasive avérée ou probable.
• Récupération réussie d'ANC supérieur à 1000/cumm ou achèvement de l'induction.

Protocole d'étude:

• Après avoir signé les formulaires de consentement éclairé, les patients seront assignés au hasard à un régime de voriconazole par voie orale ou d'amphotéricine B à faible dose par voie intraveineuse.
• Le voriconazole oral sera administré à la dose de 6 mg/kg toutes les 12 heures le jour 1, puis 4 mg/kg toutes les 12 heures par jour ou IV amphotéricine B 0,5 mg/kg/jour trois fois par semaine.
• Le patient sera démarré au moment du début de l'induction jusqu'à la fin de l'induction.

Évaluation:

- Les patients seront évalués au départ, deux fois par semaine pendant la durée de l'étude et à la fin de l'étude.

Évaluation de base :

• Antécédents et examen physique.
• Hémogramme et biochimie
• Radiographie pulmonaire

Évaluation des patients présentant une fièvre initiale :

Pour le patient présentant de la fièvre au départ (randomisation), une culture de sang et d'urine pour les champignons et les bactéries sera envoyée, une radiographie pulmonaire pour exclure la consolidation au départ sera effectuée chez tous les patients. Les patients seront mis sous antibiotiques conformément à la politique institutionnelle de routine. Si le patient devient apyrétique avant le 5e jour, les antibiotiques seront poursuivis pendant 5 jours après être devenu apyrétique. Si le patient est toujours fébrile au jour 5, un traitement antifongique thérapeutique empirique sera ajouté.

Évaluation des patients présentant des poussées de fièvre :

Si le patient développe une fièvre> 38 degrés C (axillaire) pendant la chimiothérapie d'induction, le patient sera évalué par un examen clinique, un hémogramme, une biochimie, une radiographie pulmonaire, une culture de sang et d'urine pour les champignons et les bactéries pendant trois jours consécutifs. Les patients présentant des signes d'infection pulmonaire sur la radiographie pulmonaire/des signes et des symptômes d'infection pulmonaire/fébrile même après avoir reçu 5 jours d'antibiotiques appropriés seront soumis à un scanner thoracique HRCT. Les patients présentant une consolidation ou des signes d'infection thoracique sur le scanner thoracique seront soumis à une broncoscopie et à un lavage bronchoalvéolaire. Le lavage brochoalvéolaire sera envoyé pour microscopie (coloration de Gram), culture pour la croissance fongique et bactérienne. Une thérapeutique antifongique à pleine dose sera débutée plus tôt en cas de développement d'une pneumonie, d'instabilité hémodynamique même si avant 5 jours d'antibiothérapie qui sera considérée comme un échec de la prophylaxie. Dans la mesure du possible (non obligatoire) en fonction de l'état clinique du patient, nous essaierons d'obtenir un échantillon de tissu pour l'histologie par FNAC/Biopsie du site suspecté d'être infecté.