Profilassi antimicotica nella leucemia acuta pediatrica

RAZIONALE DI STUDIO:

• Nella chemioterapia di induzione per la leucemia acuta infantile, la nostra esperienza e gli studi internazionali hanno dimostrato che il 30% dei pazienti con ALL e circa il 50% dei pazienti con LMA richiedono una terapia antimicotica. I tassi di mortalità associati a infezione fungina documentata dovuta a lieviti opportunistici e funghi filamentosi sono stati elevati, variando dal 50 al 90% nonostante l'uso terapeutico di amfotericina B o voriconazolo.
• I farmaci attualmente autorizzati per l'uso nei pazienti pediatrici sono l'amfotericina B ei suoi derivati ​​lipidici; 5-flucitosina; azoli come fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo; e caspofungina.
• Limitazione con Fluconazolo- inattivo contro Aspergilosis, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e funghi filamentosi.
• Limitazione con Itraconazolo: assorbimento orale irregolare della forma della capsula, frequenti interazioni farmacologiche, non disponibilità della forma della sospensione orale per l'uso in bambini molto piccoli che non sarebbero in grado di assumere le capsule.
• L'amfotericina B e il voriconazolo hanno entrambi dimostrato attività contro i funghi filamentosi e le specie di candida.
• Non esiste uno studio prospettico randomizzato che confronti voriconazolo e amfotericina B nella profilassi della leucemia acuta pediatrica durante l'induzione.

Quindi c'è bisogno di studiare il loro ruolo nella profilassi di questa infezione che ha un'alta mortalità nonostante la terapia.

Disegno dello studio: studio istituzionale singolo prospettico, randomizzato, nascosto.

Popolazione studiata:

I pazienti pediatrici affetti da leucemia acuta sottoposti a chemioterapia di induzione presso l'IRCH tra gennaio 2008 e dicembre 2009 potranno partecipare allo studio.

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età inferiore o uguale a 15 anni con leucemia acuta de novo sottoposti a chemioterapia di induzione.
• Nessuna evidenza di infezione fungina alla randomizzazione
• Nessuna polmonite alla presentazione.
• Nessuna terapia antimicotica sistemica nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.

I pazienti febbrili senza polmonite, infezione fungina sistemica ed emodinamicamente stabili saranno eleggibili per lo studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con polmonite al basale.
• Prove di laboratorio di disfunzione epatica o renale significativa (definita come SGOT o SGPT superiore a 5 volte, bilirubina totale superiore a 2 volte e creatinina sierica superiore a 2 volte il limite superiore della norma)

Punti finali:

• Infezione fungina invasiva provata o probabile.
• Inizio della terapia antifungina parentale a dose piena per infezione fungina invasiva comprovata o probabile.
• Recupero riuscito di ANC superiore a 1000/cumm o completamento dell'induzione.

Protocollo di studio:

• Dopo aver firmato i moduli di consenso informato, i pazienti verranno assegnati in modo casuale a un regime di Voriconazolo orale o Amfotericina B a bassa dose IV.
• Voriconazolo orale verrà somministrato in dosi di 6 mg/kg ogni 12 ore il giorno 1, quindi 4 mg/kg ogni 12 ore al giorno o amfotericina B EV 0,5 mg/kg/giorno alla settimana tre volte.
• Il paziente verrà avviato al momento dell'inizio dell'induzione fino al completamento dell'induzione.

Valutazione:

- I pazienti saranno valutati al basale, due volte alla settimana per la durata dello studio e al completamento dello studio.

Valutazione di base:

• Anamnesi ed esame fisico.
• Emogramma e biochimica
• Radiografia del torace

Valutazione dei pazienti con febbre al basale:

Per il paziente che presenta febbre al basale (randomizzazione), verranno inviate emocoltura e urinocoltura per funghi e batteri, radiografia del torace per escludere il consolidamento al basale in tutti i pazienti. I pazienti verranno avviati con antibiotici secondo la politica istituzionale di routine. Se il paziente diventa afebbrile prima del giorno 5, gli antibiotici continueranno per 5 giorni dopo essere diventato afebbrile. Se il paziente è ancora febbrile al giorno 5, verrà aggiunta la terapia antimicotica terapeutica empirica.

Valutazione dei pazienti con febbre da rottura:

In caso di paziente che sviluppa febbre> 38 gradi C (ascellare) durante la chemioterapia di induzione, il paziente verrà valutato mediante esame clinico, emogramma, biochimica, radiografia del torace, emocoltura e urinocoltura per funghi e batteri per tre giorni consecutivi. I pazienti con evidenza di infezione toracica alla radiografia del torace/segni e sintomi di infezione toracica/febbrile anche dopo aver ricevuto 5 giorni di antibiotici appropriati saranno sottoposti a scansione HRCT del torace. I pazienti che mostrano consolidamento o segni di infezione toracica alla TC del torace saranno sottoposti a broncoscopia e lavaggio broncoalveolare. Il lavaggio brocoalveolare verrà inviato per microscopia (colorazione di Gram), coltura per crescita fungina e batterica. L'antimicotico terapeutico a dose piena verrà avviato prima in caso di sviluppo di polmonite, instabilità emodinamica anche se prima di 5 giorni di antibiotici che saranno considerati come fallimento della profilassi. Quando possibile (non obbligatorio) a seconda delle condizioni cliniche del paziente, cercheremo di ottenere un campione di tessuto per l'istologia mediante FNAC/biopsia dal sito sospetto infetto.