Profilaktyka przeciwgrzybicza w ostrej białaczce dziecięcej

UZASADNIENIE BADANIA:

• W chemioterapii indukcyjnej ostrej białaczki dziecięcej nasze doświadczenie i międzynarodowe badania wykazały, że 30% pacjentów z ALL i około 50% pacjentów z AML wymaga leczenia przeciwgrzybiczego. Śmiertelność związana z udokumentowanymi infekcjami grzybiczymi wywołanymi przez oportunistyczne drożdżaki i grzyby strzępkowe była wysoka i wahała się od 50-90% pomimo stosowania leczniczej amfoterycyny B lub worykonazolu.
• Obecnie zarejestrowanym lekiem do stosowania u pacjentów pediatrycznych jest amfoterycyna B i jej pochodne lipidowe; 5-flucytozyna; azole, takie jak flukonazol, itrakonazol, worykonazol; i kaspofungina.
• Ograniczenie z flukonazolem – nieaktywnym wobec Aspergilozy, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i grzybów nitkowatych.
• Ograniczenia związane z itrakonazolem – nieregularne wchłanianie postaci kapsułek po podaniu doustnym, częste interakcje lekowe, brak dostępności postaci zawiesiny doustnej do stosowania u bardzo małych dzieci, które nie byłyby w stanie przyjmować kapsułek.
• Zarówno amfoterycyna B, jak i worykonazol mają udowodnioną aktywność przeciwko grzybom nitkowatym i gatunkom Candida.
• Nie ma prospektywnego, randomizowanego badania porównującego worykonazol i amfoterycynę B w profilaktyce ostrej białaczki u dzieci podczas indukcji.

Stąd istnieje potrzeba zbadania ich roli w profilaktyce tej infekcji, która mimo leczenia charakteryzuje się dużą śmiertelnością.

Projekt badania: prospektywne, randomizowane, ukryte, pojedyncze badanie instytucjonalne.

Badana populacja:

Pacjenci pediatryczni z ostrą białaczką, którzy przeszli chemioterapię indukcyjną w IRCH między styczniem 2008 a grudniem 2009, będą kwalifikować się do badania.

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku poniżej 15 lat z ostrą białaczką de novo poddawani chemioterapii indukcyjnej.
• Brak dowodów na zakażenie grzybicze podczas randomizacji
• Brak zapalenia płuc podczas prezentacji.
• Brak ogólnoustrojowej terapii przeciwgrzybiczej w ciągu 7 dni przed randomizacją.

Pacjenci z gorączką, bez zapalenia płuc, ogólnoustrojowej infekcji grzybiczej i stabilni hemodynamicznie będą kwalifikować się do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z początkowym zapaleniem płuc.
• Laboratoryjne dowody na znaczną dysfunkcję wątroby lub nerek (zdefiniowane jako SGOT lub SGPT ponad 5-krotnie, bilirubina całkowita ponad 2-krotnie i kreatynina w surowicy ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy)

Punkty końcowe:

• Potwierdzona lub prawdopodobna inwazyjna infekcja grzybicza.
• Rozpoczęcie rodzicielskiego leczenia przeciwgrzybiczego pełną dawką w przypadku potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego.
• Pomyślne wyleczenie ANC powyżej 1000/cumm lub zakończenie indukcji.

Protokół badania:

• Po podpisaniu formularzy świadomej zgody pacjenci zostaną losowo przydzieleni do schematu doustnego worykonazolu lub dożylnej małej dawki amfoterycyny B.
• Doustnie worykonazol będzie podawany w dawce 6mg/kg co 12 godzin pierwszego dnia, następnie 4mg/kg co 12 godzin dziennie lub dożylnie Amfoterycyna B 0,5 mg/kg/dzień, trzy razy w tygodniu.
• Pacjent zostanie uruchomiony w momencie rozpoczęcia indukcji do jej zakończenia.

Ocena:

- Pacjenci będą oceniani na początku badania, dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania i po zakończeniu badania.

Ocena wyjściowa:

• Historia i badanie fizykalne.
• Hemogram i biochemia
• Rentgen klatki piersiowej

Ocena pacjentów z wyjściową gorączką:

W przypadku pacjenta zgłaszającego się z gorączką na początku badania (randomizacja), zostanie wysłany posiew krwi i moczu na obecność grzybów i bakterii, a u wszystkich pacjentów zostanie wykonane zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w celu wykluczenia konsolidacji na początku badania. Pacjenci otrzymają antybiotyki zgodnie z rutynową polityką instytucji. Jeśli pacjent nie gorączkuje przed 5. dniem, antybiotyki będą kontynuowane przez 5 dni po ustąpieniu gorączki. Jeśli pacjent nadal gorączkuje w dniu 5, wówczas zostanie dodane empiryczne terapeutyczne leczenie przeciwgrzybicze.

Ocena pacjentów z gorączką przełomową:

W przypadku wystąpienia u pacjenta gorączki >38 st. C (pod pachami) podczas chemioterapii indukcyjnej, pacjent zostanie oceniony na podstawie badania klinicznego, hemogramu, biochemii, prześwietlenia klatki piersiowej, posiewu krwi i moczu w kierunku grzybów i bakterii przez trzy kolejne dni. Pacjenci z objawami infekcji klatki piersiowej na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej/objawami i objawami infekcji klatki piersiowej/gorączką nawet po 5 dniach przyjmowania odpowiednich antybiotyków zostaną poddani badaniu HRCT klatki piersiowej. Pacjenci wykazujący konsolidację lub objawy infekcji w klatce piersiowej w CT klatki piersiowej zostaną poddani bronkoskopii i płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowemu. Popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe zostaną przesłane do mikroskopii (barwienie metodą Grama), posiewu pod kątem rozwoju grzybów i bakterii. Pełną dawkę leczniczą przeciwgrzybiczą rozpocznie się wcześniej w przypadku rozwoju zapalenia płuc, niestabilności hemodynamicznej nawet przed upływem 5 dni antybiotykoterapii, co zostanie uznane za niepowodzenie profilaktyki. Gdy tylko będzie to możliwe (nieobowiązkowe), w zależności od stanu klinicznego pacjenta, spróbujemy pobrać próbkę tkanki do badania histologicznego za pomocą FNAC/biopsji z miejsca podejrzanego o zakażenie.