Psychoterapie a farmakoterapie u disociativních poruch

ÚVOD

1. Pozadí: Disociativní poruchy jsou časté, ale špatně pochopené a nedostatečně diagnostikované [Foote et al., 2006; Spiegel, 2006], zejména na psychiatrických pohotovostních jednotkách [Lazignac et al., 2005]. Zvládání tohoto se běžně mísí s psychotickými, depresivními a úzkostnými poruchami.

   Léčba disociativních poruch zůstává kontroverzní. Psychoterapeutické směrnice navržené Mezinárodní společností pro studium disociativních poruch (ISSD) byly nedávno upraveny pro francouzsky mluvící uživatele [Damsa et al., 2005]. Neexistuje shoda na tom, které antipsychotikum nebo antidepresivum by bylo vhodnější pro pacienty, kteří trpí disociativními poruchami doprovázenými depresivními nebo psychotickými symptomy. U této specifické skupiny pacientů máme velmi dobré klinické zkušenosti s kvetiapinem a escitalopramem.

2. Odůvodnění této studie; Klinické [Lazignac et al., 2005] a neurobiologické [Kelley-Puskas et al., 2005] přehledy o disociativních poruchách zdůrazňují hodnotu první otevřené studie o účincích specifické kombinované psychoterapie a farmakoterapie u pacientů s disociativními poruchami [Damsa et al., 2006].

STUDIJNÍ CÍLE

1. Primární cíl

   • Účinnost specifické kombinované psychoterapie a farmakoterapie u pacientů s disociativními poruchami z hlediska příznivého výsledku (škála DES).

2. Sekundární cíle

   • Účinnost specifické kombinované psychoterapie a farmakoterapie u pacientů s disociativními poruchami z hlediska hodnot škál DES a CGI-I.
   • Účinky kombinované léčby na depresivní rysy [Hamiltonova škála hodnocení deprese (HDRS) a položky škály Montgomery a Asberg Depression Rating Scale pro sebevraždu (MADRS)].
   • Výskyt možných extrapyramidových vedlejších účinků (Barnes Akathisia a Simpsonova a Angusova hodnotící škála).
   • Terapeutická aliance a klinický výsledek (Helping Alliance Questionnaire of Luborsky), [Luborsky, 1976; Luborsky a kol., 1996].
   • Vztah mezi hladinami sérových lipidů a symptomy deprese.
   • Snášenlivost a nežádoucí účinky kvetiapinu.

STUDIJNÍ PLÁN A POSTUPY

1. Studovat design. Otevřená jednoramenná „pilotní“ klinická studie u pacientů s disociativními poruchami přijatých na psychiatrickou pohotovostní jednotku v Ženevě (obecná kapacita: 20–30 pacientů/den). Pacienti budou dotazováni podle škály disociativních zkušeností (DES) a pokud je jejich skóre 30 nebo vyšší, bude poskytnut strukturovaný klinický rozhovor pro DSM-IV disociativní poruchy (SCID). Když je výsledek SCID pozitivní, pacient může být zařazen do studie. Při vstupu a po 3 a 8 týdnech budou podávány položky Clinical Global Impression Improvement Scale (CGI-I), HDRS a položky MADRS pro sebevraždu.

   Pacienti budou léčeni psychiatrem, který má zkušenosti s používáním specifické kombinované léčby disociativních poruch [Damsa et al., 2005]. O antidepresivu/antipsychotiku rozhoduje psychiatr. Na našem pracovišti je pro tuto indikaci první volbou kvetiapin (400 mg/den) k antipsychotické léčbě a escitalopram (10 mg/den) jako antidepresivum. Dávka kvetiapinu je 50-100-200-300-400-600 mg/den (min. 300 mg), poté 300-600 mg/d.

   Terapeutická aliance bude posouzena jak pacientem, tak terapeutem (Luborského stupnice) na konci prvního rozhovoru a ve 3. a 8. týdnu. Hladiny sérových lipidů budou měřeny ve vzorcích krve [Agargun et al., 2004].

2. Výběr studované populace

   • Kritéria pro zařazení: písemný informovaný souhlas, skóre DES vyšší než 30 a kritéria DSM-IV pro disociativní poruchu (SCID), 18–65 let, schopnost splnit požadavky studie, dobré fyzické zdraví (anamnéza a fyzikální vyšetření). Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči.
   • Kritéria vyloučení: těhotenství/kojení, sebevražedné chování vyžadující hospitalizaci nebo hraniční porucha osobnosti, závislost na látkách, psychotropní léky nebo léky snižující hladinu cholesterolu, nesnášenlivost nebo nedostatečná reakce na studijní lék, nestabilní nebo nedostatečně léčené onemocnění (angina pectoris, hypertenze, městnavé srdce selhání), účast na plánování a provádění studie, účast v této studii nebo v jiné studii léčiv během 4 týdnů před zařazením do studie nebo déle v souladu s místními požadavky, inhibitory a induktory cytochromu P450 3A4, absolutní počet neutrofilů (ANC ) rovný nebo menší než 1,5 x 109/l, nestabilní diabetes mellitus (DM) nebo opozice lékaře odpovědného za DM pacienta.

3. Vyřazení subjektů z účasti

   • Kritéria: svobodné stažení subjektu kdykoli, bezpečnostní důvody, závažné nedodržení protokolu, ztráta subjektu při sledování, vývoj nebo objevení kritérií vyloučení, počet neutrofilů nižší než 1,0 x 109/l [zejména nežádoucí příhoda (AE) posuzovat].
   • Postupy: subjekty, které přeruší léčbu, budou dotázány na důvod přerušení. Pokud je to možné, měl by je posoudit vyšetřovatel. Testovaný lék bude subjektem vrácen.

4. Léčba

   • Identita hodnoceného produktu
   • Dávky a léčebné režimy kvetiapinu se použijí pouze v případě, že pacienti potřebují antipsychotika. Escitalopram (10 mg/den) se použije pouze v případě, že pacienti potřebují antidepresivum.

Označení léků je v místním jazyce a odpovídá místním regulačním požadavkům.

Podání zkoumané a jiné medikace musí být náležitě zaznamenáno.

VÝSLEDKOVÉ PROMĚNNÉ

1. Primární proměnná: Podíl pacientů, u kterých došlo po 8 týdnech ke snížení skóre DES o 20 %.

2. Sekundární proměnné:

   • Změna skóre DES po 3 a 8 týdnech.
   • Dichotomizované skóre DES (na méně než 25 a rovné nebo větší než 25)
   • Skóre CGI-I ve 3 a 8 týdnech
   • Barnes Akathisia a Simpson-Angus Rating Scale, Helping Alliance Questionnaire of Luborsky, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) a Montgomery-Asberg Depression Rating Scale položky pro sebevraždu (od výchozího stavu do 3 a 8 týdnů)
   • Kortizol a lipidy
   • Nežádoucí příhody

3. Odvozené proměnné účinnosti:

   • Příznivý výsledek (minimálně 20% snížení skóre DES).
   • Částečná remise (alespoň 15% snížení CGI skóre).
4. Bezpečnostní měření a proměnné: Srdeční frekvence a krevní tlak.

STATISTICKÉ METODY A VELIKOST VZORKU

1. Popis populací analýzy:

   • Bezpečnostní populace se skládá ze všech pacientů, kteří užili alespoň jednu dávku kvetiapinu.
   • Populaci intence-to-treat (ITT) tvoří všichni pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku kvetiapinu a kteří mají alespoň jedno základní hodnocení a jedno hodnocení DES po výchozím stavu.
   • Populace podle protokolu (PP) je podskupinou populace ITT a skládá se z pacientů, kteří nemají žádné závažné porušení protokolu nebo odchylky.
   • Každý pacient bude představovat jedno pozorování.

2. Statistická analýza:

   • Primární proměnná: podíl pacientů, kteří zaznamenali alespoň 20% snížení skóre DES po 8 týdnech pro 95% interval spolehlivosti.
   • změna v DES skóre, ve stupnici SAS, BARS, HAM-D a Luborského a v CGI-I bude analyzována pomocí modelu analýzy kovariance (ANCOVA).
   • Změny ve skóre sebevražedných položek MADRS budou ilustrovány popisnými statistikami.
   • Vztah mezi terapeutickou aliancí a klinickým výsledkem a mezi hladinami sérových lipidů a sebevražedným chováním bude analyzován opakovaným měřením ANOVA.
   • Skóre DES bude rozděleno na méně než 25 a rovné nebo větší než 25 a bude uvedeno v tabulkách četnosti pro každou návštěvu.
   • Změny hodnot fyzikálního vyšetření a laboratorních hodnot se zobrazí v tabulkách posunů.
   • Nežádoucí účinky budou shrnuty a uvedeny v tabulkách četnosti.
3. Stanovení velikosti vzorku: Jelikož se jedná o jednoramennou, otevřenou pilotní studii, neprovádí se žádný formální výpočet velikosti vzorku. V očekávané velikosti vzorku 30 pacientů pro podíl pacientů dosahujících 20% snížení skóre DES lze interval spolehlivosti odhadnout mezi -18 a +18 %; odpadnoucí pacienti budou nahrazeni.

ETIKA Protokol studie, včetně formuláře informovaného souhlasu, byl schválen místní etickou komisí IRB a švýcarským lékařským úřadem.

Hlavní zkoušející je odpovědný za informování IRB nebo IEC o jakékoli změně protokolu v souladu s místními požadavky.

Studie bude provedena v souladu s etickými zásadami Helsinské deklarace a bude v souladu s ICH/Správnou klinickou praxí a místními regulačními požadavky.

Informovaný souhlas: Hlavní zkoušející v každém centru zajistí, aby subjekt dostal úplné a přiměřené ústní a písemné informace o povaze, účelu, možném riziku a přínosu studie. Subjekty musí být také informovány, že mohou kdykoli přerušit studii. Subjekt by měl dostat příležitost klást otázky a měl by mu být poskytnut čas na zvážení poskytnutých informací.

Dokud subjekt nepodepíše informovaný souhlas a opatří datem, nebudou provedeny žádné specifické postupy ani vyšetřování pro studii.

Hlavní zkoušející si uloží originál podepsaného formuláře informovaného souhlasu. Kopie podepsaného formuláře informovaného souhlasu bude předána subjektu.