Psychotherapie und Pharmakotherapie bei dissoziativen Störungen

EINLEITUNG

1. Hintergrund: Dissoziative Störungen sind häufig, werden aber kaum verstanden und unterdiagnostiziert [Foote et al., 2006; Spiegel, 2006], insbesondere in psychiatrischen Notaufnahmen [Lazignac et al., 2005]. Die Behandlung wird häufig mit psychotischen, depressiven und Angststörungen verwechselt.

   Die Behandlung der dissoziativen Störungen bleibt umstritten. Die von der International Society for the Study of Dissoziative Disorders (ISSD) vorgeschlagenen psychotherapeutischen Richtlinien wurden kürzlich für französischsprachige Nutzer angepasst [Damsa et al., 2005]. Es besteht kein Konsens darüber, welches Antipsychotikum oder Antidepressivum für Patienten mit dissoziativen Störungen, begleitet von depressiven oder psychotischen Symptomen, vorzuziehen wäre. Wir haben sehr gute klinische Erfahrungen mit Quetiapin und Escitalopram für diese spezielle Patientengruppe.

2. Begründung für diese Studie; Klinische [Lazignac et al., 2005] und neurobiologische [Kelley-Puskas et al., 2005] Übersichtsarbeiten zu dissoziativen Störungen betonen den Wert einer ersten offenen Studie zu den Wirkungen einer spezifischen kombinierten Psychotherapie und Pharmakotherapie bei Patienten mit dissoziativen Störungen [Damsa et al., 2006].

LERNZIELE

1. Hauptziel

   • Die Wirksamkeit einer spezifischen kombinierten Psychotherapie und Pharmakotherapie bei Patienten mit dissoziativen Störungen im Hinblick auf ein günstiges Ergebnis (DES-Skala).

2. Sekundäre Ziele

   • Die Wirksamkeit einer spezifischen kombinierten Psychotherapie und Pharmakotherapie bei Patienten mit dissoziativen Störungen in Bezug auf die Werte der DES- und CGI-I-Skalen.
   • Die Auswirkungen der kombinierten Behandlung auf depressive Merkmale [Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) und die Montgomery and Asberg Depression Rating Scale Items for Suizid (MADRS)].
   • Das Auftreten möglicher extrapyramidaler Nebenwirkungen (Barnes Akathisia und die Simpson and Angus Rating Scales).
   • Die therapeutische Allianz und das klinische Ergebnis (Helping Alliance Questionnaire von Luborsky), [Luborsky, 1976; Luborsky et al., 1996].
   • Die Beziehung zwischen Serumlipidspiegeln und depressiven Symptomen.
   • Verträglichkeit und Nebenwirkungen von Quetiapin.

STUDIENPLAN UND VERFAHREN

1. Studiendesign. Offene einarmige klinische Pilotstudie bei Patienten mit dissoziativen Störungen, aufgenommen in die psychiatrische Notaufnahme Genf (allgemeine Kapazität: 20-30 Patienten/Tag). Die Patienten werden gemäß der Dissoziativen Erfahrungsskala (DES) befragt, und wenn ihre Punktzahl 30 oder höher beträgt, wird das strukturierte klinische Interview für DSM-IV-Dissoziative Störungen (SCID) durchgeführt. Bei positivem SCID-Ergebnis kann der Patient in die Studie aufgenommen werden. Die Clinical Global Impression Improvement Scale (CGI-I), HDRS und die MADRS-Items für Suizid werden bei Eintritt sowie nach 3 und 8 Wochen verabreicht.

   Die Patienten werden von einem Psychiater behandelt, der Erfahrung mit der Anwendung der spezifischen kombinierten Behandlung von dissoziativen Störungen hat [Damsa et al., 2005]. Der Psychiater entscheidet über die Antidepressiva/Antipsychotika. In unserer Abteilung ist die erste Wahl für diese Indikation Quetiapin (400 mg/d) für die antipsychotische Behandlung und Escitalopram (10 mg/d) als Antidepressivum. Das Quetiapin-Impfschema ist 50-100-200-300-400-600 mg/Tag (min. 300 mg), dann 300-600 mg/d.

   Die therapeutische Allianz wird sowohl vom Patienten als auch vom Therapeuten (Luborsky-Skalen) am Ende des ersten Gesprächs sowie nach 3 und 8 Wochen bewertet. Serumlipidspiegel werden in Blutproben gemessen [Agargun et al., 2004].

2. Auswahl der Studienpopulation

   • Einschlusskriterien: schriftliche Einverständniserklärung, DES-Score größer 30 und DSM-IV-Kriterien für dissoziative Störung (SCID), 18-65 Jahre, in der Lage, die Studienanforderungen zu erfüllen, gute körperliche Gesundheit (Anamnese und körperliche Untersuchung). Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest im Urin vorliegen.
   • Ausschlusskriterien: Schwangerschaft/Stillzeit, suizidales Verhalten, das einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder Borderline-Persönlichkeitsstörung, Substanzabhängigkeit, psychotrope oder cholesterinsenkende Medikamente, Intoleranz oder fehlendes Ansprechen auf die Studienmedikation, instabile oder unzureichend behandelte medizinische Erkrankung (Angina pectoris, Bluthochdruck, kongestives Herz). Misserfolg), Beteiligung an der Planung und Durchführung der Studie, Teilnahme an der vorliegenden Studie oder an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie oder länger gemäß den lokalen Anforderungen, Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren und -Induktoren, absolute Neutrophilenzahl (ANC ) gleich oder weniger als 1,5 x 109/l, instabiler Diabetes mellitus (DM) oder Widerspruch des für den DM des Patienten verantwortlichen Arztes.

3. Ausschluss von Probanden aus der Teilnahme

   • Kriterien: Jederzeit kostenloser Rückzug des Patienten, Sicherheitsgründe, schwere Nichteinhaltung des Protokolls, Verlust des Patienten durch Nachuntersuchungen, Entwicklung oder Entdeckung von Ausschlusskriterien, Neutrophilenzahl von weniger als 1,0 x 109/L [Nebenwirkung (AE) speziell beurteilt].
   • Verfahren: Probanden, die abbrechen, werden nach dem Grund für den Abbruch gefragt. Wenn möglich, sollten sie vom Ermittler beurteilt werden. Das Prüfmedikament wird vom Probanden zurückgegeben.

4. Behandlungen

   • Identität des Prüfpräparats
   • Dosen und Behandlungsschemata Quetiapin wird nur angewendet, wenn die Patienten ein Antipsychotikum benötigen. Escitalopram (10 mg/Tag) wird nur verwendet, wenn Patienten ein Antidepressivum benötigen.

Die Kennzeichnung von Medikamenten erfolgt in der Landessprache und entspricht den örtlichen behördlichen Anforderungen.

Die Verabreichung von Prüf- und anderen Medikamenten muss entsprechend dokumentiert werden.

ERGEBNISVARIABLEN

1. Primäre Variable: Anteil der Patienten, bei denen nach 8 Wochen eine Verringerung des DES-Scores um 20 % auftritt.

2. Sekundäre Variablen:

   • Veränderung des DES-Scores nach 3 und 8 Wochen.
   • Dichotomisierter DES-Score (in weniger als 25 und gleich oder größer als 25)
   • CGI-I-Score nach 3 und 8 Wochen
   • Barnes Akathisia und Simpson-Angus Rating Scales, Helping Alliance Questionnaire of Luborsky, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) und Montgomery-Asberg Depression Rating Scale Items für Suizid (von Baseline bis 3 und 8 Wochen)
   • Cortisol und Lipide
   • Nebenwirkungen

3. Abgeleitete Wirksamkeitsvariablen:

   • Günstiges Ergebnis (mindestens 20 % Reduktion der DES-Scores).
   • Partielle Remission (mindestens 15 % Reduktion der CGI-Scores).
4. Sicherheitsmessungen und Variablen: Herzfrequenz und Blutdruck.

STATISTISCHE METHODEN UND PROBENUMFANG

1. Beschreibung der Analysepopulationen:

   • Die Sicherheitspopulation besteht aus allen Patienten, die mindestens eine Quetiapin-Dosis eingenommen haben.
   • Die Intention-to-treat (ITT)-Population besteht aus allen Patienten, die mindestens eine Quetiapin-Dosis eingenommen haben und bei denen mindestens eine Baseline-Beurteilung und eine Post-Baseline-DES-Beurteilung vorliegen.
   • Die Per-Protocol (PP)-Population ist eine Untergruppe der ITT-Population und besteht aus Patienten, die keine größeren Protokollverstöße oder -abweichungen aufweisen.
   • Jeder Patient repräsentiert eine Beobachtung.

2. Statistische Analyse:

   • Die primäre Variable: Anteil der Patienten, die nach 8 Wochen für ein Konfidenzintervall von 95 % eine Verringerung des DES-Scores um mindestens 20 % erfahren.
   • Die Veränderung des DES-Scores, der SAS-, BARS-, HAM-D- und Luborsky-Skalen und der CGI-I wird durch ein Kovarianzanalysemodell (ANCOVA) analysiert.
   • Änderungen in den MADRS-Scores für suizidale Gegenstände werden durch deskriptive Statistiken veranschaulicht.
   • Die Beziehung zwischen therapeutischer Allianz und klinischem Ergebnis und zwischen Serumlipidspiegeln und suizidalem Verhalten wird durch ANOVA mit wiederholten Messungen analysiert.
   • Der DES-Score wird dichotomisiert in weniger als 25 und gleich oder größer als 25 und in Häufigkeitstabellen für jeden Besuch dargestellt.
   • Änderungen der körperlichen Untersuchungswerte und Laborwerte werden in Schichttabellen dargestellt.
   • Nebenwirkungen werden zusammengefasst und in Häufigkeitstabellen dargestellt.
3. Bestimmung des Stichprobenumfangs: Da es sich um eine einarmige Pilotstudie mit offenem Label handelt, wird keine formale Berechnung des Stichprobenumfangs durchgeführt. Bei der erwarteten Stichprobengröße von 30 Patienten kann für den Anteil der Patienten, die eine Reduktion des DES-Scores um 20 % erreichen, das Konfidenzintervall zwischen -18 und +18 % geschätzt werden; die ausgefallenen Patienten werden ersetzt.

ETHIK Das Studienprotokoll, einschließlich der Einwilligungserklärung, wurde von der lokalen IRB-Ethikkommission und von der Swiss Medic Authority genehmigt.

Der Hauptprüfer ist dafür verantwortlich, das IRB oder IEC über jede Änderung des Protokolls in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen zu informieren.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt und steht im Einklang mit ICH/Good Clinical Practice und den lokalen behördlichen Anforderungen.

Einverständniserklärung: Der Hauptforscher an jedem Zentrum stellt sicher, dass der Proband vollständige und angemessene mündliche und schriftliche Informationen über Art, Zweck, mögliche Risiken und Vorteile der Studie erhält. Die Probanden müssen auch darüber informiert werden, dass es ihnen freisteht, die Studie jederzeit abzubrechen. Dem Probanden sollte Gelegenheit gegeben werden, Fragen zu stellen, und ihm Zeit gegeben werden, die bereitgestellten Informationen zu prüfen.

Es werden keine studienspezifischen Verfahren oder Untersuchungen durchgeführt, bevor der Proband die Einverständniserklärung unterschrieben und datiert hat.

Der/die Hauptforscher bewahren das Original der unterschriebenen Einverständniserklärung auf. Dem Probanden wird eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung ausgehändigt.