Psykoterapi och farmakoterapi vid dissociativa störningar

INTRODUKTION

1. Bakgrund: Dissociativa störningar är frekventa, men dåligt förstådda och underdiagnostiserade [Foote et al., 2006; Spiegel, 2006], särskilt på psykiatriska akutmottagningar [Lazignac et al., 2005]. Hanteringen av detta blandas vanligtvis med psykotiska, depressiva och ångestsyndrom.

   Behandlingen av de dissociativa störningarna är fortfarande kontroversiell. De psykoterapeutiska riktlinjerna som föreslagits av International Society for the Study of Dissociative Disorders (ISSD) har nyligen anpassats för fransktalande användare [Damsa et al., 2005]. Det finns ingen konsensus om vilket antipsykotiskt eller antidepressivt medel som skulle vara att föredra för de patienter som lider av dissociativa störningar, åtföljda av depressiva eller psykotiska symtom. Vi har en mycket god klinisk erfarenhet av quetiapin och escitalopram för denna specifika patientgrupp.

2. Skäl för denna studie; Kliniska [Lazignac et al., 2005] och neurobiologiska [Kelley-Puskas et al., 2005] recensioner om dissociativa störningar betonar värdet av en första öppen studie om effekterna av specifik kombinerad psykoterapi och farmakoterapi hos patienter med dissociativa störningar [Damsa] et al., 2006].

STUDIENS MÅL

1. Huvudmål

   • Effekten av specifik kombinerad psykoterapi och farmakoterapi hos patienter med dissociativa störningar, i termer av gynnsamt resultat (DES-skala).

2. Sekundära mål

   • Effekten av specifik kombinerad psykoterapi och farmakoterapi hos patienter med dissociativa störningar, i termer av DES- och CGI-I-skalvärden.
   • Effekterna av den kombinerade behandlingen på depressiva egenskaper [Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) och Montgomery och Asberg Depression Rating Scale objekt för självmord (MADRS)].
   • Förekomsten av möjliga extrapyramidala biverkningar (Barnes Akathisia and the Simpson and Angus Rating Scales).
   • Den terapeutiska alliansen och det kliniska resultatet (Helping Alliance Questionnaire of Luborsky), [Luborsky, 1976; Luborsky et al., 1996].
   • Sambandet mellan serumlipidnivåer och depressiva symtom.
   • Tolerabilitet och negativa effekter av quetiapin.

STUDIEPLAN OCH PROCEDURER

1. Studera design. Öppen enarmad "pilot" klinisk prövning på patienter med dissociativa störningar, inlagda på den psykiatriska akutenheten i Genève (generell kapacitet: 20-30 patienter/dag). Patienterna kommer att intervjuas enligt Dissociative Experience Scale (DES) och, om deras poäng är 30 eller högre, kommer den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV Dissociative Disorders (SCID) att administreras. När utfallet på SCID är positivt kan patienten inkluderas i studien. Clinical Global Impression Improvement Scale (CGI-I), HDRS och MADRS-produkterna för självmord kommer att administreras vid inträde och efter 3 och 8 veckor.

   Patienterna kommer att behandlas av en psykiater som har erfarenhet av användningen av den specifika kombinerade behandlingen för dissociativa störningar [Damsa et al., 2005]. Psykiatern beslutar om den antidepressiva/antipsykotiska medicinen. På vår enhet är förstahandsvalet för denna indikation quetiapin (400 mg/d) för antipsykotisk behandling och escitalopram (10 mg/d) som antidepressivt medel. Schemat för quetiapin är 50-100-200-300-400-600 mg/d (min. 300 mg), sedan 300-600 mg/d.

   Terapeutisk allians kommer att bedömas, både av patienten och terapeuten (Luborsky-skalor) i slutet av den första intervjun och vid 3 och 8 veckor. Serumlipidnivåer kommer att mätas i blodprov [Agargun et al., 2004].

2. Urval av studiepopulation

   • Inklusionskriterier: skriftligt informerat samtycke, DES-poäng högre än 30 och DSM-IV kriterier för dissociativ störning (SCID), 18-65 år, kunna uppfylla studiekraven, god fysisk hälsa (anamnes och fysisk undersökning). Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest.
   • Uteslutningskriterier: graviditet/amning, självmordsbeteende som kräver sjukhusvistelse eller borderline personlighetsstörning, substansberoende, psykotropa eller kolesterolsänkande mediciner, intolerans eller bristande svar på studiemedicinen, instabil eller otillräckligt behandlad medicinsk sjukdom (angina pectoris, hypertoni, hjärtstopp misslyckande), deltagande i planeringen och genomförandet av studien, deltagande i den aktuella studien eller i en annan läkemedelsprövning inom 4 veckor före inskrivning i studien eller längre i enlighet med lokala krav, cytokrom P450 3A4-hämmare och inducerare, absolut antal neutrofiler (ANC) ) lika med eller mindre än 1,5 x 109/L, instabil diabetes mellitus (DM) eller opposition av läkare som är ansvarig för patientens DM.

3. Avbrytande av ämnen från deltagande

   • Kriterier: föremål för fritt uttag när som helst, säkerhetsskäl, allvarlig bristande efterlevnad av protokoll, föremål förlorat för uppföljning, utveckling eller upptäckt av uteslutningskriterier, neutrofilantal på mindre än 1,0 x 109/L [biverkning (AE) speciellt bedömas].
   • Tillvägagångssätt: försökspersoner som avbryter behandlingen kommer att tillfrågas om orsaken till avbrottet. Om möjligt bör de bedömas av utredare. Undersökningsläkemedlet kommer att returneras av försökspersonen.

4. Behandlingar

   • Identitet för undersökningsprodukt
   • Doser och behandlingsregimer quetiapin kommer att användas endast om patienter behöver ett antipsykotiskt läkemedel. Escitalopram (10 mg/dag) kommer endast att användas om patienter behöver ett antidepressivt läkemedel.

Märkning av läkemedel är på det lokala språket och överensstämmer med lokala myndighetskrav.

Administrering av prövningsläkemedel och andra läkemedel måste registreras på lämpligt sätt.

RESULTATVARIABLER

1. Primär variabel: Andel patienter som upplever 20 % minskning av DES-poäng efter 8 veckor.

2. Sekundära variabler:

   • Förändring i DES-poäng vid 3 och 8 veckor.
   • Dikotomiserat DES-poäng (till mindre än 25 och lika med eller större än 25)
   • CGI-I poäng vid 3 och 8 veckor
   • Barnes Akathisia och Simpson-Angus Rating Scales, Helping Alliance Questionnaire of Luborsky, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) och Montgomery-Asberg Depression Rating Scales objekt för självmord (från baslinjen till 3 och 8 veckor)
   • Kortisol och Lipider
   • Biverkningar

3. Härledda effektivitetsvariabler:

   • Gynnsamt resultat (minst 20 % minskning av DES-poäng).
   • Partiell remission (minst 15 % minskning av CGI-poäng).
4. Säkerhetsmätningar och variabler: Hjärtfrekvens och blodtryck.

STATISTISKA METODER OCH PROVSTORLEK

1. Beskrivning av analyspopulationer:

   • Säkerhetspopulationen består av alla patienter som har tagit minst en dos av quetiapin.
   • Intention-to-treat-populationen (ITT) består av alla patienter som har tagit minst en dos av quetiapin och som har minst en utgångsbedömning och en DES-bedömning efter utgången.
   • Populationen per protokoll (PP) är en delmängd av ITT-populationen och består av patienter som inte har några större protokollöverträdelser eller avvikelser.
   • Varje patient kommer att representera en observation.

2. Statistisk analys:

   • Den primära variabeln: andel patienter som upplever minst 20 % DES-poängreduktion efter 8 veckor under 95 % konfidensintervall.
   • förändringen i DES-poäng, i SAS, BARS, HAM-D och Luborsky-skalor och i CGI-I kommer att analyseras med en modell för analys av kovarians (ANCOVA).
   • Förändringar i MADRS självmordspoäng kommer att illustreras av beskrivande statistik.
   • Sambandet mellan terapeutisk allians och kliniskt utfall och mellan serumlipidnivåer och självmordsbeteende kommer att analyseras genom upprepade mätningar ANOVA.
   • DES-poängen kommer att dikotomiseras till mindre än 25 och lika med eller större än 25 och presenteras i frekvenstabeller för varje besök.
   • Förändringar i fysiska undersökningsvärden och laboratorievärden kommer att visas i skifttabeller.
   • Biverkningar kommer att sammanfattas och visas i frekvenstabeller.
3. Bestämning av provstorlek: Eftersom detta är en enarmad, öppen pilotstudie utförs ingen formell provstorleksberäkning. I den förväntade urvalsstorleken på 30 patienter, för andelen patienter som uppnår en 20 % minskning av DES-poängen, kan konfidensintervallet uppskattas mellan -18 och +18 %; de avhoppade patienterna kommer att ersättas.

ETIK Studieprotokollet, inklusive formuläret för informerat samtycke, godkändes av den lokala etiska kommittén för IRB och av den schweiziska läkarmyndigheten.

Huvudutredaren är ansvarig för att informera IRB eller IEC om eventuella ändringar av protokollet i enlighet med lokala krav.

Studien kommer att utföras i enlighet med etiska principer i Helsingforsdeklarationen och är förenliga med ICH/Good Clinical Practice och med lokala regulatoriska krav.

Informerat samtycke: Huvudutredaren vid varje center kommer att se till att försökspersonen ges fullständig och adekvat muntlig och skriftlig information om studiens art, syfte, möjliga risk och nytta. Försökspersonerna måste också meddelas att de är fria att avbryta studien när som helst. Ämnet bör ges möjlighet att ställa frågor och ges tid att överväga den information som lämnas.

Inga studiespecifika procedurer eller undersökningar kommer att utföras innan försökspersonen har undertecknat och daterat det informerade samtycket.

Huvudutredarna kommer att lagra det ursprungliga, undertecknade formuläret för informerat samtycke. En kopia av det undertecknade formuläret för informerat samtycke kommer att ges till försökspersonen.