Psychotherapie en farmacotherapie bij dissociatieve stoornissen

INVOERING

1. Achtergrond: Dissociatieve stoornissen komen vaak voor, maar worden slecht begrepen en worden onvoldoende gediagnosticeerd [Foote et al., 2006; Spiegel, 2006], vooral in psychiatrische spoedafdelingen [Lazignac et al., 2005]. De behandeling hiervan wordt vaak verward met psychotische, depressieve en angststoornissen.

   De behandeling van de dissociatieve stoornissen blijft controversieel. De psychotherapeutische richtlijnen voorgesteld door de International Society for the Study of Dissociative Disorders (ISSD) werden onlangs aangepast voor de Franstalige gebruikers [Damsa et al., 2005]. Er bestaat geen consensus over welk antipsychoticum of antidepressivum de voorkeur zou hebben voor patiënten die lijden aan dissociatieve stoornissen die gepaard gaan met depressieve of psychotische symptomen. We hebben een zeer goede klinische ervaring met quetiapine en escitalopram voor deze specifieke patiëntengroep.

2. Reden voor deze studie; Klinische [Lazignac et al., 2005] en neurobiologische [Kelley-Puskas et al., 2005] reviews over dissociatieve stoornissen benadrukken de waarde van een eerste open-label studie naar de effecten van specifieke gecombineerde psychotherapie en farmacotherapie bij patiënten met dissociatieve stoornissen [Damsa et al., 2006].

STUDIE DOELSTELLINGEN

1. Hoofddoel

   • De werkzaamheid van specifieke gecombineerde psychotherapie en farmacotherapie bij patiënten met dissociatieve stoornissen, in termen van gunstig resultaat (DES-schaal).

2. Secundaire doelstellingen

   • De werkzaamheid van specifieke gecombineerde psychotherapie en farmacotherapie bij patiënten met dissociatieve stoornissen, in termen van DES- en CGI-I-schaalwaarden.
   • De effecten van de gecombineerde behandeling op depressieve kenmerken [Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) en de Montgomery en Asberg Depression Rating Scale-items voor zelfmoord (MADRS)].
   • Het optreden van mogelijke extrapiramidale bijwerkingen (Barnes Akathisia en de Simpson en Angus Rating Scales).
   • De therapeutische alliantie en klinische uitkomst (Helping Alliance Questionnaire van Luborsky), [Luborsky, 1976; Luborsky et al., 1996].
   • De relatie tussen serumlipideniveaus en depressieve symptomen.
   • Verdraagbaarheid en bijwerkingen van quetiapine.

STUDIEPLAN EN PROCEDURES

1. Studie ontwerp. Open eenarmige 'piloot' klinische studie bij patiënten met dissociatieve stoornissen, opgenomen op de psychiatrische spoedafdeling van Genève (algemene capaciteit: 20-30 patiënten/dag). Patiënten worden geïnterviewd volgens de Dissociative Experiences Scale (DES) en, als hun score 30 of hoger is, wordt het Structured Clinical Interview for DSM-IV Dissociative Disorders (SCID) afgenomen. Wanneer de uitkomst op de SCID positief is, kan de patiënt in het onderzoek worden opgenomen. De Clinical Global Impression Improvement Scale (CGI-I), HDRS en de MADRS items voor suïcide worden afgenomen bij binnenkomst en na 3 en 8 weken.

   De patiënten worden behandeld door een psychiater die ervaring heeft met het gebruik van de specifieke combinatiebehandeling voor dissociatieve stoornissen [Damsa et al., 2005]. De psychiater beslist over de antidepressiva/antipsychotica. In onze eenheid is de eerste keuze voor deze indicatie quetiapine (400 mg/d) voor antipsychotische behandeling en escitalopram (10 mg/d) als antidepressivum. Het quetiapineschema is 50-100-200-300-400-600 mg/dag (min. 300 mg), daarna 300-600 mg/dag.

   Therapeutische alliantie zal worden beoordeeld, zowel door de patiënt als door de therapeut (Luborsky-schaal) aan het einde van het eerste interview en na 3 en 8 weken. Serumlipidenniveaus zullen worden gemeten in bloedmonsters [Agargun et al., 2004].

2. Selectie van onderzoekspopulatie

   • Inclusiecriteria: schriftelijke geïnformeerde toestemming, DES-score hoger dan 30 en DSM-IV-criteria voor dissociatieve stoornis (SCID), 18-65 jaar, in staat om te voldoen aan de studievereisten, goede lichamelijke gezondheid (medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urinaire zwangerschapstest hebben.
   • Uitsluitingscriteria: zwangerschap/borstvoeding, suïcidaal gedrag waarvoor ziekenhuisopname nodig is of borderline persoonlijkheidsstoornis, middelenafhankelijkheid, psychotrope of cholesterolverlagende medicatie, intolerantie of gebrek aan respons op de studiemedicatie, onstabiele of onvoldoende behandelde medische ziekte (angina pectoris, hypertensie, congestief hartfalen). falen), betrokkenheid bij de planning en uitvoering van de studie, deelname aan de huidige studie of aan een andere geneesmiddelenstudie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving in de studie of langer in overeenstemming met lokale vereisten, cytochroom P450 3A4-remmers en -inductoren, absolute neutrofielentelling (ANC ) gelijk aan of minder dan 1,5 x 109/L, onstabiele diabetes mellitus (DM) of verzet van de arts die verantwoordelijk is voor de DM van de patiënt.

3. Stopzetting van proefpersonen van deelname

   • Criteria: proefpersoon kan zich op elk moment kosteloos terugtrekken, veiligheidsredenen, ernstige niet-naleving van protocol, proefpersoon verloren voor follow-up, ontwikkeling of ontdekking van uitsluitingscriteria, aantal neutrofielen van minder dan 1,0 x 109/L [Bijwerking (AE) speciaal beoordeeld].
   • Procedures: proefpersonen die stoppen, wordt gevraagd naar de reden voor het stoppen. Indien mogelijk moeten ze door de onderzoeker worden beoordeeld. De onderzoeksmedicatie wordt door de proefpersoon teruggegeven.

4. behandelingen

   • Identiteit van het onderzoeksproduct
   • Doses en behandelingsregimes quetiapine wordt alleen gebruikt als patiënten een antipsychoticum nodig hebben. Escitalopram (10 mg/dag) wordt alleen gebruikt als patiënten een antidepressivum nodig hebben.

De etikettering van medicatie is in de lokale taal en voldoet aan de lokale wettelijke vereisten.

De toediening van (onderzoeks)medicatie moet op passende wijze worden geregistreerd.

UITKOMSTVARIABELEN

1. Primaire variabele: Percentage patiënten met 20% verlaging van de DES-score na 8 weken.

2. Secundaire variabelen:

   • Verandering in DES-score na 3 en 8 weken.
   • Gedichotomiseerde DES-score (in minder dan 25 en gelijk aan of groter dan 25)
   • CGI-I-score na 3 en 8 weken
   • Barnes Akathisia en Simpson-Angus Rating Scales, Helping Alliance Questionnaire of Luborsky, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) en Montgomery-Asberg Depression Rating Scale items voor zelfmoord (van baseline tot 3 en 8 weken)
   • Cortisol en lipiden
   • Bijwerkingen

3. Afgeleide werkzaamheidsvariabelen:

   • Gunstig resultaat (minstens 20% reductie van DES-scores).
   • Gedeeltelijke remissie (minstens 15% vermindering van CGI-scores).
4. Veiligheidsmetingen en variabelen: hartfrequentie en bloeddruk.

STATISTISCHE METHODEN EN STEEKPROEFGROOTTE

1. Beschrijving van analysepopulaties:

   • De veiligheidspopulatie bestaat uit alle patiënten die ten minste één dosis quetiapine hebben ingenomen.
   • De intention-to-treat (ITT)-populatie bestaat uit alle patiënten die ten minste één dosis quetiapine hebben ingenomen en die ten minste één baselinebeoordeling en één post-baseline DES-beoordeling hebben ondergaan.
   • De Per-Protocol (PP)-populatie is een subgroep van de ITT-populatie en bestaat uit patiënten die geen grote protocolschendingen of afwijkingen hebben.
   • Elke patiënt vertegenwoordigt één waarneming.

2. Statistische analyse:

   • De primaire variabele: deel van de patiënten dat een verlaging van de DES-score van ten minste 20% ervaart na 8 weken voor een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
   • de verandering in DES-score, in SAS-, BARS-, HAM-D- en Luborsky-schalen en in CGI-I zal worden geanalyseerd door een covariantieanalysemodel (ANCOVA).
   • Veranderingen in MADRS-scores voor suïcidale items worden geïllustreerd door beschrijvende statistieken.
   • De relatie tussen therapeutische alliantie en klinische uitkomst en tussen serumlipideniveaus en suïcidaal gedrag zal worden geanalyseerd door ANOVA met herhaalde metingen.
   • De DES-score wordt gedichotomiseerd in minder dan 25 en gelijk aan of groter dan 25 en gepresenteerd in frequentietabellen voor elk bezoek.
   • Wijzigingen in lichamelijk onderzoek en laboratoriumwaarden worden getoond in shifttabellen.
   • Bijwerkingen worden samengevat en weergegeven in frequentietabellen.
3. Bepaling van de steekproefomvang: Aangezien dit een eenarmige, open-label pilotstudie is, wordt er geen formele berekening van de steekproefomvang uitgevoerd. In de verwachte steekproefomvang van 30 patiënten kan het betrouwbaarheidsinterval voor het percentage patiënten dat een vermindering van 20% in de DES-score bereikt, worden geschat tussen -18 en +18%; de uitvallers worden vervangen.

ETHIEK Het onderzoeksprotocol, inclusief het formulier voor geïnformeerde toestemming, werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie van de IRB en door de Zwitserse medische autoriteit.

De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het informeren van de IRB of IEC over elke wijziging van het protocol in overeenstemming met de lokale vereisten.

De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes van de Verklaring van Helsinki en in overeenstemming zijn met ICH/Good Clinical Practice, en met lokale wettelijke vereisten.

Geïnformeerde toestemming: De hoofdonderzoeker in elk centrum zal ervoor zorgen dat de proefpersoon volledige en adequate mondelinge en schriftelijke informatie krijgt over de aard, het doel, de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek. Proefpersonen moeten ook op de hoogte worden gebracht dat ze op elk moment kunnen stoppen met het onderzoek. De proefpersoon moet de gelegenheid krijgen om vragen te stellen en de tijd krijgen om de verstrekte informatie te overwegen.

Er zullen geen studiespecifieke procedures of onderzoeken worden uitgevoerd voordat de proefpersoon de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend en gedateerd.

De hoofdonderzoeker(s) bewaren het originele, ondertekende Informed Consent Form. Een kopie van het ondertekende formulier voor geïnformeerde toestemming wordt aan de proefpersoon gegeven.