Psychothérapie et pharmacothérapie dans les troubles dissociatifs

INTRODUCTION

1. Contexte : Les troubles dissociatifs sont fréquents, mais mal compris et sous-diagnostiqués [Foote et al., 2006 ; Spiegel, 2006], notamment dans les services d'urgences psychiatriques [Lazignac et al., 2005]. La prise en charge de celle-ci est souvent confondue avec les troubles psychotiques, dépressifs et anxieux.

   Le traitement des troubles dissociatifs reste controversé. Les recommandations psychothérapeutiques proposées par l'International Society for the Study of Dissociative Disorders (ISSD) ont été récemment adaptées pour les usagers francophones [Damsa et al., 2005]. Il n'y a pas de consensus sur quel antipsychotique ou antidépresseur serait préférable pour les patients qui souffrent de troubles dissociatifs, accompagnés de symptômes dépressifs ou psychotiques. Nous avons une très bonne expérience clinique avec la quétiapine et l'escitalopram pour ce groupe spécifique de patients.

2. Justification de cette étude ; Les revues cliniques [Lazignac et al., 2005] et neurobiologiques [Kelley-Puskas et al., 2005] sur les troubles dissociatifs soulignent l'intérêt d'une première étude en ouvert sur les effets d'une psychothérapie et d'une pharmacothérapie spécifiques combinées chez des patients atteints de troubles dissociatifs [Damsa et al., 2006].

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

1. Objectif principal

   • L'efficacité de la psychothérapie et de la pharmacothérapie spécifiques combinées chez les patients atteints de troubles dissociatifs, en termes d'évolution favorable (échelle DES).

2. Objectifs secondaires

   • L'efficacité de la psychothérapie et de la pharmacothérapie combinées spécifiques chez les patients atteints de troubles dissociatifs, en termes de valeurs des échelles DES et CGI-I.
   • Les effets du traitement combiné sur les caractéristiques dépressives [Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) and the Montgomery and Asberg Depression Rating Scale items for suicide (MADRS)].
   • La survenue d'éventuels effets secondaires extra-pyramidaux (Barnes Akathisia et Simpson and Angus Rating Scales).
   • L'alliance thérapeutique et le résultat clinique (Helping Alliance Questionnaire of Luborsky), [Luborsky, 1976; Luborsky et al., 1996].
   • La relation entre les taux de lipides sériques et les symptômes dépressifs.
   • Tolérabilité et effets indésirables de la quétiapine.

PLAN D'ÉTUDE ET PROCÉDURES

1. Étudier le design. Essai clinique « pilote » ouvert à un seul bras chez des patients atteints de troubles dissociatifs, admis aux urgences psychiatriques de Genève (capacité générale : 20-30 patients/jour). Les patients seront interrogés selon l'échelle des expériences dissociatives (DES) et, si leur score est de 30 ou plus, l'entretien clinique structuré pour les troubles dissociatifs du DSM-IV (SCID) sera administré. Lorsque le résultat du SCID est positif, le patient peut être inclus dans l'étude. L'échelle d'amélioration de l'impression globale clinique (CGI-I), les items HDRS et MADRS pour le suicide seront administrés à l'entrée et après 3 et 8 semaines.

   Les patients seront traités par un psychiatre ayant l'expérience de l'utilisation du traitement combiné spécifique des troubles dissociatifs [Damsa et al., 2005]. Le psychiatre décide du médicament antidépresseur/antipsychotique. Dans notre service, le premier choix pour cette indication est la quétiapine (400 mg/j) en traitement antipsychotique et l'escitalopram (10 mg/j) en antidépresseur. Le schéma de quétiapine est de 50-100-200-300-400-600 mg/j (min. 300 mg), puis 300-600 mg/j.

   L'alliance thérapeutique sera évaluée, à la fois par le patient et le thérapeute (échelles de Luborsky) à la fin du premier entretien, et à 3 et 8 semaines. Les niveaux de lipides sériques seront mesurés dans des échantillons de sang [Agargun et al., 2004].

2. Sélection de la population étudiée

   • Critères d'inclusion: consentement éclairé écrit, score DES supérieur à 30 et critères DSM-IV pour le trouble dissociatif (SCID), 18-65 ans, capable de se conformer aux exigences de l'étude, bonne santé physique (antécédents médicaux et examen physique). Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif.
   • Critères d'exclusion : grossesse/allaitement, comportement suicidaire nécessitant une hospitalisation ou trouble de la personnalité limite, dépendance à une substance, médicament psychotrope ou hypocholestérolémiant, intolérance ou absence de réponse au médicament à l'étude, maladie médicale instable ou mal traitée (angine de poitrine, hypertension, troubles cardiaques congestifs échec), implication dans la planification et la conduite de l'étude, participation à la présente étude ou à un autre essai médicamenteux dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude ou plus conformément aux exigences locales, inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450 3A4, nombre absolu de neutrophiles (ANC ) égal ou inférieur à 1,5 x 109/L, diabète sucré (DM) instable ou opposition du médecin responsable du DM du patient.

3. Interruption des sujets de la participation

   • Critères : sujet sevrage gratuit à tout moment, raisons de sécurité, non-respect grave du protocole, sujet perdu de vue, développement ou découverte de critères d'exclusion, nombre de neutrophiles inférieur à 1,0 x 109/L [événement indésirable (EI) spécialement évalué].
   • Procédures : les sujets qui arrêtent seront interrogés sur la raison de l'arrêt. Si possible, ils doivent être évalués par l'investigateur. Le médicament expérimental sera retourné par le sujet.

4. Traitements

   • Identité du produit expérimental
   • Doses et schémas thérapeutiques La quétiapine ne sera utilisée que si les patients ont besoin d'un antipsychotique. L'escitalopram (10 mg/jour) sera utilisé, uniquement si les patients ont besoin d'un antidépresseur.

L'étiquetage des médicaments est dans la langue locale et est conforme aux exigences réglementaires locales.

L'administration de médicaments expérimentaux et autres doit être enregistrée de manière appropriée.

VARIABLES DE RÉSULTAT

1. Variable principale : proportion de patients présentant une réduction de 20 % du score DES à 8 semaines.

2. Variables secondaires :

   • Changement du score DES à 3 et 8 semaines.
   • Score DES dichotomisé (en moins de 25 et égal ou supérieur à 25)
   • Score CGI-I à 3 et 8 semaines
   • Barnes Akathisia and Simpson-Angus Rating Scales, Helping Alliance Questionnaire of Luborsky, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) et Montgomery-Asberg Depression Rating Scale items pour le suicide (de la ligne de base à 3 et 8 semaines)
   • Cortisol et Lipides
   • Événements indésirables

3. Variables d'efficacité dérivées :

   • Résultat favorable (réduction d'au moins 20 % des scores DES).
   • Rémission partielle (réduction d'au moins 15 % des scores CGI).
4. Mesures et variables de sécurité : Fréquence cardiaque et tension artérielle.

MÉTHODES STATISTIQUES ET TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

1. Description des populations d'analyse :

   • La population de sécurité comprend tous les patients ayant pris au moins une dose de quétiapine.
   • La population en intention de traiter (ITT) est constituée de tous les patients qui ont pris au moins une dose de quétiapine et qui ont au moins une évaluation initiale et une évaluation DES post-inclusion.
   • La population Per-Protocol (PP) est un sous-ensemble de la population ITT et se compose de patients qui n'ont pas de violations ou d'écarts majeurs du protocole.
   • Chaque patient représentera une observation.

2. Analyses statistiques:

   • La variable principale : la proportion de patients qui présentent une réduction du score DES d'au moins 20 % à 8 semaines pour un intervalle de confiance de 95 %.
   • l'évolution du score DES, aux échelles SAS, BARS, HAM-D et Luborsky et au CGI-I sera analysée par un modèle d'analyse de covariance (ANCOVA).
   • Les changements dans les scores des items suicidaires MADRS seront illustrés par des statistiques descriptives.
   • La relation entre l'alliance thérapeutique et le résultat clinique et entre les taux de lipides sériques et le comportement suicidaire sera analysée par des mesures répétées ANOVA.
   • Le score DES sera divisé en moins de 25 et égal ou supérieur à 25 et présenté dans des tableaux de fréquence pour chaque visite.
   • Les changements dans les valeurs d'examen physique et les valeurs de laboratoire seront indiqués dans les tableaux de décalage.
   • Les événements indésirables seront résumés et présentés dans des tableaux de fréquence.
3. Détermination de la taille de l'échantillon : Comme il s'agit d'une étude pilote ouverte à un seul bras, aucun calcul formel de la taille de l'échantillon n'est effectué. Dans l'échantillon attendu de 30 patients, pour la proportion de patients obtenant une réduction de 20 % du score DES, l'intervalle de confiance peut être estimé entre -18 et +18 % ; les patients abandonnés seront remplacés.

ÉTHIQUE Le protocole d'étude, y compris le formulaire de consentement éclairé, a été approuvé par le comité d'éthique local de l'IRB et par l'Autorité médicale suisse.

Le chercheur principal est chargé d'informer l'IRB ou l'IEC de toute modification du protocole conformément aux exigences locales.

L'étude sera réalisée conformément aux principes éthiques de la Déclaration d'Helsinki et sera conforme à l'ICH/Bonnes pratiques cliniques et aux exigences réglementaires locales.

Consentement éclairé : l'investigateur principal de chaque centre veillera à ce que le sujet reçoive des informations orales et écrites complètes et adéquates sur la nature, le but, les risques et les avantages possibles de l'étude. Les sujets doivent également être informés qu'ils sont libres d'interrompre l'étude à tout moment. Le sujet doit avoir la possibilité de poser des questions et avoir le temps de réfléchir aux informations fournies.

Aucune procédure ou enquête spécifique à l'étude ne sera effectuée avant que le sujet ait signé et daté le consentement éclairé.

Le ou les chercheurs principaux conserveront l'original du formulaire de consentement éclairé signé. Une copie du formulaire de consentement éclairé signé sera remise au sujet.