Psicoterapia e farmacoterapia nei disturbi dissociativi

INTRODUZIONE

1. Contesto: i disturbi dissociativi sono frequenti, ma poco conosciuti e sottodiagnosticati [Foote et al., 2006; Spiegel, 2006], specialmente nelle unità di emergenza psichiatrica [Lazignac et al., 2005]. La gestione di questo è comunemente confusa con disturbi psicotici, depressivi e d'ansia.

   Il trattamento dei disturbi dissociativi rimane controverso. Le linee guida psicoterapeutiche proposte dalla International Society for the Study of Dissociative Disorders (ISSD) sono state recentemente adattate per gli utenti francofoni [Damsa et al., 2005]. Non c'è consenso su quale antipsicotico o antidepressivo sarebbe preferibile per quei pazienti che soffrono di disturbi dissociativi, accompagnati da sintomi depressivi o psicotici. Abbiamo un'ottima esperienza clinica con quetiapina ed escitalopram per questo specifico gruppo di pazienti.

2. Razionale per questo studio; Revisioni cliniche [Lazignac et al., 2005] e neurobiologiche [Kelley-Puskas et al., 2005] sui disturbi dissociativi sottolineano il valore di un primo studio in aperto sugli effetti della specifica combinazione di psicoterapia e farmacoterapia in pazienti con disturbi dissociativi [Damsa et al., 2006].

OBIETTIVI DI STUDIO

1. Obiettivo primario

   • L'efficacia della psicoterapia combinata specifica e della farmacoterapia nei pazienti con disturbi dissociativi, in termini di esito favorevole (scala DES).

2. Obiettivi secondari

   • L'efficacia della psicoterapia combinata specifica e della farmacoterapia nei pazienti con disturbi dissociativi, in termini di valori delle scale DES e CGI-I.
   • Gli effetti del trattamento combinato sulle caratteristiche depressive [Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) e Montgomery and Asberg Depression Rating Scale item for suicide (MADRS)].
   • Il verificarsi di possibili effetti collaterali extrapiramidali (Barnes Akathisia e Simpson e Angus Rating Scales).
   • L'alleanza terapeutica e l'esito clinico (Helping Alliance Questionnaire di Luborsky), [Luborsky, 1976; Luborsky et al., 1996].
   • La relazione tra livelli sierici di lipidi e sintomi depressivi.
   • Tollerabilità ed effetti avversi della quetiapina.

PIANO DI STUDI E PROCEDURE

1. Progettazione dello studio. Sperimentazione clinica 'pilota' a braccio singolo aperto in pazienti con disturbi dissociativi, ricoverati presso l'unità di emergenza psichiatrica di Ginevra (capacità generale: 20-30 pazienti/giorno). I pazienti saranno intervistati secondo la Dissociative Experiences Scale (DES) e, se il loro punteggio è 30 o superiore, verrà somministrata l'intervista clinica strutturata per i disturbi dissociativi del DSM-IV (SCID). Quando l'esito sulla SCID è positivo, il paziente può essere incluso nello studio. La Clinical Global Impression Improvement Scale (CGI-I), HDRS e gli articoli MADRS per il suicidio saranno somministrati all'ingresso e dopo 3 e 8 settimane.

   I pazienti saranno curati da uno psichiatra che ha esperienza con l'uso del trattamento combinato specifico per i disturbi dissociativi [Damsa et al., 2005]. Lo psichiatra decide sul farmaco antidepressivo/antipsicotico. Nella nostra unità la prima scelta per questa indicazione è la quetiapina (400 mg/die) per il trattamento antipsicotico, e l'escitalopram (10 mg/die) come antidepressivo. La schedula con quetiapina è di 50-100-200-300-400-600 mg/die (min. 300 mg), quindi 300-600 mg/die.

   L'alleanza terapeutica sarà valutata, sia dal paziente che dal terapeuta (scale Luborsky) alla fine del primo colloquio, a 3 ea 8 settimane. I livelli di lipidi sierici saranno misurati in campioni di sangue [Agargun et al., 2004].

2. Selezione della popolazione in studio

   • Criteri di inclusione: consenso informato scritto, punteggio DES maggiore di 30 e criteri DSM-IV per disturbo dissociativo (SCID), 18-65 anni, in grado di soddisfare i requisiti dello studio, buona salute fisica (anamnesi ed esame fisico). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario negativo.
   • Criteri di esclusione: gravidanza/allattamento, comportamento suicidario che richiede ospedalizzazione o disturbo borderline di personalità, dipendenza da sostanze, farmaci psicotropi o ipocolesterolemizzanti, intolleranza o mancanza di risposta al farmaco in studio, malattia medica instabile o trattata in modo inadeguato (angina pectoris, ipertensione, cardiopatia congestizia) fallimento), coinvolgimento nella pianificazione e conduzione dello studio, partecipazione al presente studio o a un altro studio farmacologico entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio o più a lungo in conformità con i requisiti locali, inibitori e induttori del citocromo P450 3A4, conta assoluta dei neutrofili (ANC ) uguale o inferiore a 1,5 x 109/L, diabete mellito (DM) instabile o opposizione del medico responsabile del DM del paziente.

3. Interruzione dei soggetti dalla partecipazione

   • Criteri: ritiro gratuito del soggetto in qualsiasi momento, motivi di sicurezza, grave non conformità al protocollo, soggetto perso al follow-up, sviluppo o scoperta di criteri di esclusione, conta dei neutrofili inferiore a 1,0 x 109/L [Evento avverso (AE) in particolare valutato].
   • Procedure: ai soggetti che interrompono verrà chiesto il motivo dell'interruzione. Se possibile, dovrebbero essere valutati dall'investigatore. Il farmaco sperimentale verrà restituito dal soggetto.

4. Trattamenti

   • Identità del prodotto sperimentale
   • Verranno utilizzate dosi e regimi di trattamento quetiapina, solo se i pazienti necessitano di un antipsicotico. Verrà utilizzato Escitalopram (10 mg/die), solo se i pazienti necessitano di un antidepressivo.

L'etichettatura dei farmaci è nella lingua locale ed è conforme ai requisiti normativi locali.

La somministrazione di farmaci sperimentali e di altro tipo deve essere registrata in modo appropriato.

VARIABILI DI RISULTATO

1. Variabile primaria: percentuale di pazienti che hanno sperimentato una riduzione del punteggio DES del 20% a 8 settimane.

2. Variabili secondarie:

   • Variazione del punteggio DES a 3 e 8 settimane.
   • Punteggio DES dicotomizzato (in meno di 25 e uguale o maggiore di 25)
   • Punteggio CGI-I a 3 e 8 settimane
   • Barnes Akathisia e Simpson-Angus Rating Scales, Helping Alliance Questionnaire of Luborsky, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) e Montgomery-Asberg Depression Rating Scale item per suicidio (dal basale a 3 e 8 settimane)
   • Cortisolo e Lipidi
   • Eventi avversi

3. Variabili di efficacia derivate:

   • Esito favorevole (riduzione di almeno il 20% dei punteggi DES).
   • Remissione parziale (riduzione di almeno il 15% dei punteggi CGI).
4. Misure e variabili di sicurezza: Frequenza cardiaca e pressione arteriosa.

METODI STATISTICI E DIMENSIONE DEL CAMPIONE

1. Descrizione delle popolazioni di analisi:

   • La popolazione di sicurezza è costituita da tutti i pazienti che hanno assunto almeno una dose di quetiapina.
   • La popolazione intent-to-treat (ITT) è composta da tutti i pazienti che hanno assunto almeno una dose di quetiapina e che hanno almeno una valutazione basale e una valutazione DES post-basale.
   • La popolazione Per-Protocol (PP) è un sottoinsieme della popolazione ITT ed è composta da pazienti che non presentano violazioni o deviazioni importanti del protocollo.
   • Ogni paziente rappresenterà un'osservazione.

2. Analisi statistica:

   • La variabile primaria: percentuale di pazienti che sperimentano almeno il 20% di riduzione del punteggio DES a 8 settimane per un intervallo di confidenza del 95%.
   • la variazione del punteggio DES, delle scale SAS, BARS, HAM-D e Luborsky e del CGI-I sarà analizzata mediante un modello di analisi della covarianza (ANCOVA).
   • I cambiamenti nei punteggi degli articoli suicidi MADRS saranno illustrati da statistiche descrittive.
   • La relazione tra alleanza terapeutica ed esito clinico e tra livelli sierici di lipidi e comportamento suicidario sarà analizzata mediante ANOVA a misure ripetute.
   • Il punteggio DES sarà dicotomizzato in minore di 25 e uguale o maggiore di 25 e presentato in tabelle di frequenza per ogni visita.
   • I cambiamenti nei valori dell'esame fisico e nei valori di laboratorio verranno mostrati nelle tabelle dei turni.
   • Gli eventi avversi saranno riassunti e mostrati nelle tabelle di frequenza.
3. Determinazione della dimensione del campione: poiché si tratta di uno studio pilota in aperto a braccio singolo, non viene eseguito alcun calcolo formale della dimensione del campione. Nella dimensione prevista del campione di 30 pazienti, per la proporzione di pazienti che ottengono una riduzione del 20% del punteggio DES, l'intervallo di confidenza può essere stimato tra -18 e +18%; i pazienti drop-out saranno sostituiti.

ETICA Il protocollo dello studio, compreso il modulo di consenso informato, è stato approvato dal comitato etico locale dell'IRB e dall'Autorità medica svizzera.

Il ricercatore principale è responsabile di informare l'IRB o l'IEC di qualsiasi modifica al protocollo in conformità con i requisiti locali.

Lo studio sarà condotto in conformità con i principi etici della Dichiarazione di Helsinki e sarà coerente con ICH/Good Clinical Practice e con i requisiti normativi locali.

Consenso informato: il ricercatore principale di ciascun centro si assicurerà che al soggetto vengano fornite informazioni orali e scritte complete e adeguate sulla natura, lo scopo, i possibili rischi e benefici dello studio. I soggetti devono inoltre essere informati che sono liberi di interrompere lo studio in qualsiasi momento. Al soggetto dovrebbe essere data l'opportunità di porre domande e il tempo necessario per considerare le informazioni fornite.

Nessuna procedura o indagine specifica dello studio verrà eseguita prima che il soggetto abbia firmato e datato il consenso informato.

Il/i ricercatore/i principale/i conserverà il modulo di consenso informato originale e firmato. Una copia del modulo di consenso informato firmato sarà consegnata al soggetto.