Studie genetické analýzy mozkových poruch

Holoprosencefalie (HPE) pokrývá téměř kontinuální spektrum abnormalit střední linie od nezaměnitelné cyklopie s absencí separace předního mozku až po mírné mikroformy, jako je jeden centrální řezák.

Cílem těchto studií je identifikovat genetické faktory (kódující i nekódující), které přispívají k patogenezi holoprosencefalie (HPE) nebo souvisejících malformací mozku. Náš přístup zahrnuje běžné genetické strategie včetně mutační analýzy kandidátních genů. Všichni jedinci se zjevnými nebo jemnými klinickými nálezy v souladu se spektrem HPE se mohou zúčastnit. Mutační analýza celé naší kódované kolekce probandů HPE (přibližně 600 případů) ve vybraných genech je hlavní výzkumnou metodou používanou k určení, že daný kandidátní gen je běžně mutován v HPE. Tento přístup se týká jednotlivého genu (genů) nebo genetického prvku (prvků) a také panelů cíleného zachycení, které studují genové sady stovek vývojových genů, jejichž zapojení do vývoje mozku je podporováno literaturou základního výzkumu. Žádáme také o zařazení možnosti vyšetřování celého souboru genetických faktorů přítomných v DNA nebo RNA pacientů s HPE prostřednictvím navrhované změny v souhlasných dokumentech. Kdykoli je identifikována sekvenční varianta, která není přítomna v komerčně dostupné kontrolní sadě vzorků, jsou prováděny pokusy otestovat funkční význam této změny na samotném proteinu nebo jeho expresi. Sekvenční změny s vysokou pravděpodobností, že budou medicínsky významné, budou ověřeny v laboratoři schválené CLIA (např. laboratoř Muneke, pro vybrané geny, nebo komerční laboratoř) na naše náklady, než budou rodině předány jakékoli výsledky prostřednictvím genetického poradenství. Rodičovská DNA (a vzácně i sourozenecká) se obvykle získává ve stejnou dobu, kdy je zapsán proband. Typicky se tyto vzorky studují pouze za účelem provedení omezených rodinných studií, jakmile již byla určena sekvenční varianta s potenciálním lékařským významem. Účast přímých pokrevních příbuzných je podporována, protože prakticky všechny mutace kostní fide jsou buď rodinně specifické, nebo de novo. Takové informace o rodině jsou zásadní pro výzkumné stanovení genetických rizikových faktorů a přesné genetické poradenství.

Většina subjektů zařazených do této studie bude pokračovat v péči svého místního lékaře nebo genetického poradce s omezeným kontaktem s vyšetřovateli NIH. Jen výjimečně budou rodiny v NIH CC vidět. Tyto návštěvy budou zahrnovat genetické poradenství tváří v tvář lékařsky významných výsledků po ověření v laboratoři schválené CLIA. Toto není léčebný protokol. Naše empirická schopnost generovat medicínsky významné výsledky výzkumu je omezena rozsáhlou genetickou a jinou etiologickou heterogenitou. Pro většinu účastníků proto tento výzkum není diagnostickou studií.

Upravili jsme naše postupy, abychom otestovali všechny nové probandy na mutace ve čtyřech genech HPE (SHH, ZIC2, SIX3 a TGIF). Protože jsou identifikovány nové genetické prvky, které představují riziko pro HPE, máme v úmyslu přidat do tohoto panelu další testy. Naše laboratoř je nyní certifikována pro příjem a testování nových vzorků podle pokynů CLIA. Všechny dříve odebrané vzorky však nebudou považovány za vhodné pro diagnostické účely; proto bude nutné v těchto případech pro potvrzení CLIA požádat o druhý vzorek.