Uno studio sull'analisi genetica dei disturbi cerebrali

L'oloprosencefalia (HPE) copre uno spettro quasi continuo di anomalie della linea mediana che vanno dall'inconfondibile ciclopia con assenza di separazione del proencefalo a lievi microforme, come un singolo incisivo centrale.

L'obiettivo di questi studi è identificare i fattori genetici (codificanti e non codificanti) che contribuiscono alla patogenesi dell'oloprosencefalia (HPE) o delle relative malformazioni cerebrali. Il nostro approccio prevede strategie genetiche comuni tra cui l'analisi mutazionale dei geni candidati. Tutti gli individui con risultati clinici palesi o sottili coerenti con lo spettro HPE possono partecipare. L'analisi mutazionale della nostra intera raccolta codificata di probandi HPE (circa 600 casi) in geni selezionati è il principale metodo di ricerca utilizzato per determinare che un dato gene candidato è comunemente mutato in HPE. Questo approccio riguarda un singolo gene o elemento genetico, nonché pannelli di acquisizione mirati che studiano set di geni di centinaia di geni dello sviluppo il cui coinvolgimento nello sviluppo del cervello è supportato dalla letteratura di ricerca di base. Chiediamo inoltre di includere la possibilità di indagare l'intero insieme di fattori genetici presenti nel DNA o nell'RNA dei pazienti affetti da HPE attraverso una proposta di modifica dei documenti di consenso. Ogni volta che viene identificata una variante di sequenza, che non è presente in un set di campioni di controllo disponibile in commercio, si tenta di testare il significato funzionale di questo cambiamento sulla proteina stessa o sulla sua espressione. I cambiamenti di sequenza con una forte probabilità di essere significativi dal punto di vista medico saranno verificati in un laboratorio approvato CLIA (ad es. Muneke lab, per i geni selezionati, o laboratorio commerciale) a nostre spese, prima che i risultati vengano forniti alla famiglia attraverso la consulenza genetica. Il DNA dei genitori (e raramente quello dei fratelli) viene solitamente ottenuto nello stesso momento in cui viene arruolato un probando. In genere, questi campioni vengono studiati solo per eseguire studi familiari limitati una volta che è già stata determinata una variante di sequenza di potenziale significato medico. La partecipazione di parenti di sangue diretti è incoraggiata poiché praticamente tutte le mutazioni bone fide sono specifiche della famiglia o de novo. Tali informazioni sulla famiglia sono fondamentali per la determinazione della ricerca dei fattori di rischio genetico e per un'accurata consulenza genetica.

La maggior parte dei soggetti arruolati in questo studio continuerà sotto la cura del proprio medico locale o consulente genetico con contatti limitati con i ricercatori NIH. Solo raramente le famiglie saranno viste al NIH CC. Queste visite comporteranno una consulenza genetica faccia a faccia di risultati clinicamente significativi, previa verifica in un laboratorio approvato CLIA. Questo non è un protocollo di trattamento. La nostra capacità empirica di generare risultati di ricerca significativi dal punto di vista medico è limitata dall'ampia eterogeneità genetica e di altra natura eziologica. Pertanto, per la maggior parte dei partecipanti questa ricerca non è uno studio diagnostico.

Abbiamo modificato le nostre procedure per testare tutti i nuovi probandi per le mutazioni nei quattro geni HPE (SHH, ZIC2, SIX3 e TGIF). Man mano che vengono identificati nuovi elementi genetici che conferiscono un rischio per HPE, intendiamo aggiungere ulteriori test a questo panel. Il nostro laboratorio è ora certificato per ricevere e testare nuovi campioni secondo le linee guida CLIA. Tuttavia, tutti i campioni precedentemente raccolti non saranno considerati idonei per scopi diagnostici; pertanto, in questi casi sarà necessario richiedere un secondo campione per la conferma CLIA.