En studie av den genetiska analysen av hjärnsjukdomar

Holoprosencefali (HPE) täcker ett nästan kontinuerligt spektrum av avvikelser i mittlinjen, allt från omisskännlig cyklopi med frånvaro av framhjärnseparation till milda mikroformer, såsom en enda central framtand.

Syftet med dessa studier är att identifiera genetiska faktorer (kodande och icke-kodande) som bidrar till patogenesen av holoprosencefali (HPE) eller relaterade hjärnmissbildningar. Vårt tillvägagångssätt involverar vanliga genetiska strategier inklusive mutationsanalys av kandidatgener. Alla individer med tydliga eller subtila kliniska fynd som överensstämmer med HPE-spektrumet är berättigade att delta. Mutationsanalys av hela vår kodade samling av HPE-prober (cirka 600 fall) i utvalda gener är den huvudsakliga forskningsmetod som används för att fastställa att en given kandidatgen vanligtvis är muterad i HPE. Detta tillvägagångssätt hänför sig till en enskild gen(er) eller genetiska element samt till riktade fångstpaneler som studerar genuppsättningar av hundratals utvecklingsgener vars inblandning i hjärnans utveckling stöds av den grundläggande forskningslitteraturen. Vi ber också att inkludera möjligheten att undersöka hela uppsättningen av genetiska faktorer som finns i DNA eller RNA hos patienter som har HPE genom en föreslagen ändring i samtyckesdokumenten. Närhelst en sekvensvariant identifieras, som inte finns i en kommersiellt tillgänglig kontrolluppsättning av prover, görs försök att testa den funktionella betydelsen av denna förändring på själva proteinet eller dess uttryck. Sekvensförändringar med stor sannolikhet att vara medicinskt signifikanta kommer att verifieras i ett CLIA-godkänt labb (t.ex. Muneke lab, för utvalda gener, eller kommersiellt lab) på vår bekostnad, innan några resultat ges till familjen genom genetisk rådgivning. Föräldra-DNA (och sällan det från syskon) erhålls vanligtvis samtidigt som en proband registreras. Vanligtvis studeras dessa prover endast för att utföra begränsade familjestudier när en sekvensvariant av potentiell medicinsk betydelse redan har fastställts. Deltagande av direkta blodsläktingar uppmuntras eftersom praktiskt taget alla benfide mutationer är antingen familjespecifika eller de novo. Sådan familjeinformation är avgörande för forskningsbestämning av genetiska riskfaktorer och korrekt genetisk rådgivning.

Majoriteten av försökspersonerna som är inskrivna i denna studie kommer att fortsätta under vård av sin lokala läkare eller genetiska rådgivare med begränsad kontakt med NIH-utredarna. Endast sällan kommer familjer att ses på NIH CC. Dessa besök kommer att involvera genetisk rådgivning ansikte mot ansikte av medicinskt signifikanta resultat, efter verifiering i ett CLIA-godkänt labb. Detta är inte ett behandlingsprotokoll. Vår empiriska förmåga att generera medicinskt betydelsefulla forskningsresultat är begränsad av den omfattande genetiska och andra etiologiska heterogeniteten. Därför är denna forskning för de flesta deltagare inte en diagnostisk studie.

Vi har modifierat våra procedurer för att testa alla nya proband för mutationer i de fyra HPE-generna (SHH, ZIC2, SIX3 och TGIF). När nya genetiska element som ger en risk för HPE identifieras, avser vi att lägga till ytterligare tester till denna panel. Vårt labb är nu certifierat för att ta emot och testa nya prover enligt CLIAs riktlinjer. Alla tidigare insamlade prover kommer dock inte att anses lämpliga för diagnostiska ändamål; därför kommer ett andra prov att behöva begäras i dessa fall för CLIA-bekräftelse.