Исследование генетического анализа заболеваний головного мозга

Голопрозэнцефалия (HPE) охватывает почти непрерывный спектр аномалий срединной линии, начиная от безошибочной циклопии с отсутствием разделения переднего мозга до легких микроформ, таких как один центральный резец.

Целью этих исследований является выявление генетических факторов (кодирующих и некодирующих), которые способствуют патогенезу голопрозэнцефалии (ГПЭ) или связанных с ней пороков развития головного мозга. Наш подход включает в себя общие генетические стратегии, включая мутационный анализ генов-кандидатов. Все лица с явными или малозаметными клиническими проявлениями, соответствующими спектру HPE, имеют право участвовать. Мутационный анализ всей нашей закодированной коллекции пробандов HPE (примерно 600 случаев) в выбранных генах является основным методом исследования, используемым для определения того, что данный ген-кандидат обычно мутирует в HPE. Этот подход относится к отдельному гену (генам) или генетическому элементу (элементам), а также к целевым панелям захвата, которые изучают наборы генов из сотен генов развития, чье участие в развитии мозга подтверждается основной исследовательской литературой. Мы также просим включить возможность исследования всего набора генетических факторов, присутствующих в ДНК или РНК пациентов с HPE, посредством предлагаемого изменения в документах о согласии. Всякий раз, когда идентифицируется вариант последовательности, которого нет в коммерчески доступном контрольном наборе образцов, предпринимаются попытки проверить функциональное значение этого изменения на самом белке или его экспрессии. Изменения последовательности с высокой вероятностью того, что они будут иметь медицинское значение, будут проверены в лаборатории, одобренной CLIA (например, Muneke lab для выбранных генов или коммерческую лабораторию) за наш счет, прежде чем какие-либо результаты будут переданы семье через генетическое консультирование. ДНК родителей (и редко братьев и сестер) обычно получают одновременно с зачислением пробанда. Как правило, эти образцы изучаются только для проведения ограниченных семейных исследований после того, как уже определен вариант последовательности, имеющий потенциальное медицинское значение. Поощряется участие прямых кровных родственников, поскольку практически все костные мутации являются либо семейно-специфичными, либо de novo. Такая семейная информация имеет решающее значение для определения исследований генетических факторов риска и точного генетического консультирования.

Большинство субъектов, включенных в это исследование, будут продолжать находиться под наблюдением своего местного врача или генетического консультанта с ограниченным контактом с исследователями NIH. Лишь изредка семьи можно увидеть в NIH CC. Эти визиты будут включать личное генетическое консультирование по поводу значимых с медицинской точки зрения результатов после проверки в лаборатории, одобренной CLIA. Это не протокол лечения. Наша эмпирическая способность генерировать значимые с медицинской точки зрения результаты исследований ограничена обширной генетической и другой этиологической гетерогенностью. Поэтому для большинства участников данное исследование не является диагностическим.

Мы изменили наши процедуры, чтобы проверить всех новых пробандов на наличие мутаций в четырех генах HPE (SHH, ZIC2, SIX3 и TGIF). По мере выявления новых генетических элементов, повышающих риск HPE, мы намерены добавлять в эту панель дополнительные тесты. Наша лаборатория теперь сертифицирована для получения и тестирования новых образцов в соответствии с рекомендациями CLIA. Однако все ранее собранные образцы не будут считаться подходящими для диагностических целей; следовательно, в этих случаях необходимо будет запросить второй образец для подтверждения CLIA.