Un estudio del análisis genético de los trastornos cerebrales

La holoprosencefalia (HPE) cubre un espectro casi continuo de anomalías de la línea media que van desde la ciclopía inconfundible con ausencia de separación del cerebro anterior hasta microformas leves, como un incisivo central único.

El objetivo de estos estudios es identificar los factores genéticos (codificadores y no codificantes) que contribuyen a la patogenia de la holoprosencefalia (HPE) o malformaciones cerebrales relacionadas. Nuestro enfoque implica estrategias genéticas comunes, incluido el análisis mutacional de genes candidatos. Todas las personas con hallazgos clínicos evidentes o sutiles compatibles con el espectro HPE son elegibles para participar. El análisis mutacional de toda nuestra colección codificada de probandos de HPE (aproximadamente 600 casos) en genes seleccionados es el principal método de investigación que se utiliza para determinar que un gen candidato dado suele estar mutado en HPE. Este enfoque se refiere a un gen o elemento genético individual, así como a paneles de captura dirigidos que estudian conjuntos de genes de cientos de genes del desarrollo cuya participación en el desarrollo del cerebro está respaldada por la literatura de investigación básica. También estamos pidiendo incluir la opción de investigar todo el conjunto de factores genéticos presentes en el ADN o ARN de los pacientes que tienen HPE a través de una propuesta de cambio en los documentos de consentimiento. Cada vez que se identifica una variante de secuencia, que no está presente en un conjunto de muestras de control disponible comercialmente, se intenta probar la importancia funcional de este cambio en la propia proteína, o su expresión. Los cambios de secuencia con una gran probabilidad de ser médicamente significativos se verificarán en un laboratorio aprobado por CLIA (p. laboratorio Muneke, para genes seleccionados, o laboratorio comercial) a nuestro cargo, antes de que se entreguen los resultados a la familia a través del asesoramiento genético. El ADN de los padres (y rara vez el de los hermanos) generalmente se obtiene al mismo tiempo que se inscribe un probando. Por lo general, estas muestras se estudian solo para realizar estudios familiares limitados una vez que ya se ha determinado una variante de secuencia de importancia médica potencial. Se alienta la participación de parientes consanguíneos directos, ya que prácticamente todas las mutaciones de buena fe son específicas de la familia o de novo. Dicha información familiar es fundamental para la determinación de la investigación de los factores de riesgo genéticos y el asesoramiento genético preciso.

La mayoría de los sujetos inscritos en este estudio continuarán bajo el cuidado de su médico local o asesor genético con contacto limitado con los investigadores de los NIH. Solo en raras ocasiones se verá a las familias en el NIH CC. Estas visitas incluirán asesoramiento genético cara a cara de resultados médicamente significativos, luego de la verificación en un laboratorio aprobado por CLIA. Este no es un protocolo de tratamiento. Nuestra capacidad empírica para generar resultados de investigación médicamente significativos está limitada por la gran heterogeneidad genética y etiológica. Por lo tanto, para la mayoría de los participantes esta investigación no es un estudio de diagnóstico.

Hemos modificado nuestros procedimientos para evaluar todos los nuevos probandos en busca de mutaciones en los cuatro genes HPE (SHH, ZIC2, SIX3 y TGIF). A medida que se identifiquen nuevos elementos genéticos que confieren un riesgo de HPE, tenemos la intención de agregar pruebas adicionales a este panel. Nuestro laboratorio ahora está certificado para recibir y probar nuevas muestras de acuerdo con las pautas de CLIA. Sin embargo, todas las muestras recolectadas previamente no se considerarán adecuadas para fines de diagnóstico; por lo tanto, será necesario solicitar una segunda muestra en estos casos para la confirmación CLIA.