En undersøgelse af den genetiske analyse af hjernesygdomme

Holoprosencephaly (HPE) dækker et næsten kontinuerligt spektrum af midline abnormiteter, der spænder fra umiskendelig cyklopi med fravær af forhjerneadskillelse til milde mikroformer, sådan en enkelt central fortand.

Formålet med disse undersøgelser er at identificere genetiske faktorer (kodende og ikke-kodende), der bidrager til patogenesen af ​​holoprosencephaly (HPE) eller relaterede hjernemisdannelser. Vores tilgang involverer fælles genetiske strategier, herunder mutationsanalyse af kandidatgener. Alle personer med åbenlyse eller subtile kliniske fund i overensstemmelse med HPE-spektret er berettiget til at deltage. Mutationsanalyse af hele vores kodede samling af HPE-probender (ca. 600 tilfælde) i udvalgte gener er den vigtigste forskningsmetode, der bruges til at bestemme, at et givet kandidatgen almindeligvis er muteret i HPE. Denne tilgang vedrører et eller flere individuelle gen(er) eller genetiske element(er) såvel som målrettede indfangningspaneler, der studerer gensæt af hundredvis af udviklingsgener, hvis involvering i hjernens udvikling understøttes af den grundlæggende forskningslitteratur. Vi beder også om at inkludere muligheden for at undersøge hele sættet af genetiske faktorer, der er til stede i DNA eller RNA fra patienter, der har HPE gennem en foreslået ændring i samtykkedokumenterne. Når en sekvensvariant identificeres, som ikke er til stede i et kommercielt tilgængeligt kontrolsæt af prøver, forsøges der at teste den funktionelle betydning af denne ændring på selve proteinet eller dets ekspression. Sekvensændringer med stor sandsynlighed for at være medicinsk signifikant vil blive verificeret i et CLIA-godkendt laboratorium (f.eks. Muneke lab, for udvalgte gener eller kommercielt laboratorium) på vores regning, før eventuelle resultater gives til familien gennem genetisk rådgivning. Forældre-DNA (og sjældent søskendes) opnås sædvanligvis samtidig med, at en proband indskrives. Typisk studeres disse prøver kun for at udføre begrænsede familieundersøgelser, når en sekvensvariant af potentiel medicinsk betydning allerede er blevet bestemt. Deltagelse af direkte blodslægtninge tilskyndes, da stort set alle knoglefide mutationer enten er familiespecifikke eller de novo. Sådanne familieoplysninger er afgørende for forskningsbestemmelse af genetiske risikofaktorer og nøjagtig genetisk rådgivning.

De fleste forsøgspersoner, der er tilmeldt denne undersøgelse, vil fortsætte under pleje af deres lokale læge eller genetiske rådgiver med begrænset kontakt med NIH-efterforskerne. Kun sjældent vil familier blive set på NIH CC. Disse besøg vil involvere ansigt-til-ansigt genetisk rådgivning af medicinsk signifikante resultater efter verifikation i et CLIA godkendt laboratorium. Dette er ikke en behandlingsprotokol. Vores empiriske evne til at generere medicinsk signifikante forskningsresultater er begrænset af den omfattende genetiske og anden ætiologisk heterogenitet. Derfor er denne forskning for de fleste deltagere ikke en diagnostisk undersøgelse.

Vi har ændret vores procedurer for at teste alle nye probander for mutationer i de fire HPE-gener (SHH, ZIC2, SIX3 og TGIF). Efterhånden som nye genetiske elementer, der giver en risiko for HPE, identificeres, har vi til hensigt at tilføje yderligere test til dette panel. Vores laboratorium er nu certificeret til at modtage og teste nye prøver i henhold til CLIA-retningslinjer. Alle tidligere indsamlede prøver vil dog ikke blive betragtet som egnede til diagnostiske formål; derfor skal der anmodes om en anden prøve i disse tilfælde til CLIA-bekræftelse.