Eine Studie zur genetischen Analyse von Hirnerkrankungen

Die Holoprosenzephalie (HPE) umfasst ein nahezu kontinuierliches Spektrum von Anomalien der Mittellinie, das von einer unverkennbaren Zyklopie ohne Vorderhirntrennung bis hin zu leichten Mikroformen wie einem einzelnen zentralen Schneidezahn reicht.

Das Ziel dieser Studien ist es, genetische Faktoren (kodierend und nicht-kodierend) zu identifizieren, die zur Pathogenese der Holoprosenzephalie (HPE) oder verwandter Fehlbildungen des Gehirns beitragen. Unser Ansatz umfasst gängige genetische Strategien, einschließlich der Mutationsanalyse von Kandidatengenen. Alle Personen mit offensichtlichen oder subtilen klinischen Befunden, die mit dem HPE-Spektrum übereinstimmen, sind zur Teilnahme berechtigt. Die Mutationsanalyse unserer gesamten codierten Sammlung von HPE-Probanden (ca. 600 Fälle) in ausgewählten Genen ist die wichtigste Forschungsmethode, die verwendet wird, um festzustellen, dass ein bestimmtes Kandidatengen bei HPE häufig mutiert ist. Dieser Ansatz bezieht sich auf einzelne Gene oder genetische Elemente sowie auf gezielte Capture-Panels, die Gensätze von Hunderten von Entwicklungsgenen untersuchen, deren Beteiligung an der Gehirnentwicklung durch die Grundlagenforschungsliteratur unterstützt wird. Wir bitten auch darum, die Möglichkeit aufzunehmen, den gesamten Satz genetischer Faktoren, die in der DNA oder RNA von Patienten mit HPE vorhanden sind, durch eine vorgeschlagene Änderung in den Einwilligungsdokumenten zu untersuchen. Immer wenn eine Sequenzvariante identifiziert wird, die in einem kommerziell erhältlichen Kontrollsatz von Proben nicht vorhanden ist, wird versucht, die funktionelle Bedeutung dieser Veränderung am Protein selbst oder seiner Expression zu testen. Sequenzänderungen mit hoher Wahrscheinlichkeit, dass sie medizinisch signifikant sind, werden in einem CLIA-zugelassenen Labor (z. Muneke-Labor für ausgewählte Gene oder ein kommerzielles Labor) auf unsere Kosten, bevor die Ergebnisse der Familie durch genetische Beratung mitgeteilt werden. Die elterliche DNA (und selten die von Geschwistern) wird normalerweise gleichzeitig mit der Registrierung eines Probanden erhalten. Typischerweise werden diese Proben nur untersucht, um begrenzte Familienstudien durchzuführen, sobald eine Sequenzvariante von potenzieller medizinischer Bedeutung bereits bestimmt wurde. Die Teilnahme von direkten Blutsverwandten wird empfohlen, da praktisch alle Bone-Fide-Mutationen entweder familienspezifisch oder de novo sind. Solche Familieninformationen sind entscheidend für die Forschungsbestimmung genetischer Risikofaktoren und eine genaue genetische Beratung.

Die Mehrheit der an dieser Studie teilnehmenden Probanden wird weiterhin von ihrem örtlichen Arzt oder genetischen Berater mit begrenztem Kontakt zu den NIH-Ermittlern betreut. Nur selten sieht man Familien im NIH CC. Diese Besuche umfassen eine persönliche genetische Beratung zu medizinisch signifikanten Ergebnissen nach der Überprüfung in einem CLIA-zugelassenen Labor. Dies ist kein Behandlungsprotokoll. Unsere empirische Fähigkeit, medizinisch bedeutsame Forschungsergebnisse zu generieren, ist durch die umfassende genetische und andere ätiologische Heterogenität begrenzt. Daher ist diese Forschung für die meisten Teilnehmer keine diagnostische Studie.

Wir haben unsere Verfahren modifiziert, um alle neuen Probanden auf Mutationen in den vier HPE-Genen (SHH, ZIC2, SIX3 und TGIF) zu testen. Sobald neue genetische Elemente identifiziert werden, die ein HPE-Risiko darstellen, beabsichtigen wir, diesem Panel zusätzliche Tests hinzuzufügen. Unser Labor ist jetzt zertifiziert, neue Proben gemäß den CLIA-Richtlinien zu erhalten und zu testen. Alle zuvor entnommenen Proben gelten jedoch nicht als für diagnostische Zwecke geeignet; Daher muss in diesen Fällen ein zweites Muster zur CLIA-Bestätigung angefordert werden.