En studie av genetisk analyse av hjernesykdommer

Holoprosencephaly (HPE) dekker et nesten kontinuerlig spekter av midtlinjeavvik som spenner fra umiskjennelig syklopi med fravær av forhjerneseparasjon til milde mikroformer, slik en enkelt sentral fortenn.

Målet med disse studiene er å identifisere genetiske faktorer (kodende og ikke-kodende) som bidrar til patogenesen av holoprosencefali (HPE) eller relaterte hjernemisdannelser. Vår tilnærming involverer vanlige genetiske strategier inkludert mutasjonsanalyse av kandidatgener. Alle individer med åpenbare eller subtile kliniske funn i samsvar med HPE-spekteret er kvalifisert til å delta. Mutasjonsanalyse av hele vår kodede samling av HPE-prober (omtrent 600 tilfeller) i utvalgte gener er den viktigste forskningsmetoden som brukes for å fastslå at et gitt kandidatgen ofte er mutert i HPE. Denne tilnærmingen gjelder et enkelt gen(er) eller genetiske element(er) så vel som målrettede fangepaneler som studerer gensett av hundrevis av utviklingsgener hvis involvering i hjerneutvikling støttes av grunnleggende forskningslitteratur. Vi ber også om å inkludere muligheten for å undersøke hele settet med genetiske faktorer som er tilstede i DNA eller RNA til pasienter som har HPE gjennom en foreslått endring i samtykkedokumentene. Når en sekvensvariant identifiseres, som ikke er tilstede i et kommersielt tilgjengelig kontrollsett med prøver, forsøkes det å teste den funksjonelle betydningen av denne endringen på selve proteinet, eller dets uttrykk. Sekvensendringer med stor sannsynlighet for å være medisinsk signifikant vil bli verifisert i et CLIA-godkjent laboratorium (f.eks. Muneke lab, for utvalgte gener, eller kommersiell lab) på vår regning, før noen resultater gis til familien gjennom genetisk rådgivning. Foreldre-DNA (og sjelden søskens DNA) oppnås vanligvis samtidig som en proband registreres. Vanligvis studeres disse prøvene bare for å utføre begrensede familiestudier når en sekvensvariant av potensiell medisinsk betydning allerede er bestemt. Deltakelse fra direkte blodslektninger oppmuntres siden praktisk talt alle benfide mutasjoner er enten familiespesifikke eller de novo. Slik familieinformasjon er avgjørende for forskningsbestemmelse av genetiske risikofaktorer og nøyaktig genetisk rådgivning.

Flertallet av forsøkspersonene som er registrert i denne studien vil fortsette under omsorg av sin lokale lege eller genetiske rådgiver med begrenset kontakt med NIH-etterforskerne. Bare sjelden vil familier bli sett på NIH CC. Disse besøkene vil involvere ansikt-til-ansikt genetisk rådgivning av medisinsk signifikante resultater, etter verifisering i et CLIA-godkjent laboratorium. Dette er ikke en behandlingsprotokoll. Vår empiriske evne til å generere medisinsk signifikante forskningsresultater er begrenset av den omfattende genetiske og andre etiologiske heterogeniteten. Derfor er denne forskningen for de fleste deltakerne ikke en diagnostisk studie.

Vi har modifisert våre prosedyrer for å teste alle nye probander for mutasjoner i de fire HPE-genene (SHH, ZIC2, SIX3 og TGIF). Ettersom nye genetiske elementer som gir en risiko for HPE blir identifisert, har vi til hensikt å legge til flere tester til dette panelet. Laboratoriet vårt er nå sertifisert for å motta og teste nye prøver i henhold til CLIAs retningslinjer. Alle tidligere innsamlede prøver vil imidlertid ikke anses som egnet for diagnostiske formål; derfor må en ny prøve bli forespurt i disse tilfellene for CLIA-bekreftelse.