脑部疾病的遗传分析研究

全前脑畸形 (HPE) 涵盖几乎连续的中线异常范围，从没有前脑分离的明显独眼到轻微的微型畸形，例如单个中切牙。

这些研究的目的是确定导致全前脑畸形 (HPE) 或相关脑畸形发病机制的遗传因素（编码和非编码）。 我们的方法涉及常见的遗传策略，包括候选基因的突变分析。 所有具有与 HPE 范围一致的明显或细微临床发现的个人都有资格参与。 对选定基因中的整个 HPE 先证者编码集合（约 600 例）进行突变分析是用于确定给定候选基因在 HPE 中通常发生突变的主要研究方法。 这种方法适用于单个基因或遗传元件以及靶向捕获面板，这些面板研究数百个发育基因的基因组，这些基因参与大脑发育并得到基础研究文献的支持。 我们还要求包括通过同意文件中的拟议更改来调查 HPE 患者 DNA 或 RNA 中存在的整套遗传因素的选项。 每当识别出不存在于市售对照样品组中的序列变体时，就会尝试测试这种变化对蛋白质本身或其表达的功能意义。 极有可能具有医学意义的序列变化将在 CLIA 批准的实验室（例如 Muneke 实验室，用于选定的基因，或商业实验室），费用由我们承担，然后再通过遗传咨询向家人提供任何结果。 父母 DNA（很少是兄弟姐妹的 DNA）通常是在先证者登记的同时获得的。 通常，一旦确定了具有潜在医学意义的序列变体，这些样本的研究仅用于进行有限的家庭研究。 鼓励直系血亲参与，因为几乎所有骨质疏松突变都是家族特异性或新发突变。 这些家庭信息对于遗传危险因素的研究确定和准确的遗传咨询至关重要。

参加本研究的大多数受试者将继续在当地医生或遗传咨询师的照顾下，与 NIH 研究人员的接触有限。 NIH CC 很少会见到家人。 在 CLIA 批准的实验室进行验证后，这些访问将涉及对具有医学意义的结果进行面对面的遗传咨询。 这不是治疗方案。 我们产生具有医学意义的研究结果的经验能力受到广泛的遗传和其他病因异质性的限制。 因此，对于大多数参与者来说，这项研究不是诊断性研究。

我们修改了我们的程序，以测试所有新先证者的四个 HPE 基因（SHH、ZIC2、SIX3 和 TGIF）的突变。 由于确定了赋予 HPE 风险的新遗传因素，我们打算向该面板添加额外的测试。 我们的实验室现已获得认证，可以根据 CLIA 指南接收和测试新样品。 但是，所有以前收集的样本都不会被视为适合诊断目的；因此，在这些情况下需要请求第二个样本以进行 CLIA 确认。