Studie zvyšování dávky a bezpečnosti 188Re-PTI-6D2 u pacientů s metastatickým melanomem

Pacienti s potvrzeným melanomem stadia III (neresekovatelný) nebo stadia IV, kteří splňují všechna kritéria způsobilosti, podstoupí důkladné fyzikální vyšetření a základní zobrazení nádoru, aby se zdokumentovala základní měření nádoru. Pacientům bude umožněno přihlásit se do studijního centra buď večer před podáním dávky (den studie 0) nebo v den podání dávky (den studie 1) na základě uvážení hlavních zkoušejících (PI). Všem pacientům bude během studie podávána dávka a sledováni jako hospitalizovaní pacienti.

Pacienti dostanou intravenózní (IV) infuzi 188Re-PTI-6D2. Pacienti podstoupí sériové gama skenování v určených časových bodech. Vzorky krve budou odebrány před dávkováním a ve specifikovaných intervalech pro měření PK mAb a také pro měření radioaktivity séra. K měření vyloučené radioaktivity bude odebírána moč. Bezpečnost pacientů bude pečlivě sledována po celou dobu trvání studie. Pacienti zůstanou ve studijním centru po dobu 48-72 hodin po infuzi radioaktivně značené dávky, aby byl poskytnut dostatečný čas na pozorování bezpečnosti po léčbě a rozpad rhenia. Žádné výzkumné nebo komerční látky nebo terapie jiné než studované látky nesmějí být podávány se záměrem léčit pacientovu malignitu během období hospitalizace.

Poté, co byli tři hodnotitelní pacienti sledováni po dobu minimálně 2-6 týdnů po infuzi 188Re-PTI-6D2, hlavní zkoušející a lékař PTI zhodnotí bezpečnostní údaje pro pacienty při aktuální úrovni dávky. Pokud neexistuje žádný důkaz toxicity omezující dávku, dávka 188Re-PTI-6D2 se zvýší pro další kohortu pacientů. Ke zvýšení dávky 188Re-PTI-6D2 dojde podle následujícího titračního schématu:

Úroveň 1 = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg protilátky

Úroveň 2 = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg protilátky

Úroveň 3 = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg protilátky

Úroveň 4 = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg protilátky

Hladina 5 = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg protilátky

Toxicita limitující dávku bude definována takto: Hematologická toxicita 4. stupně; ≥ stupeň 3 nehematologické toxicity; nebo jakákoli nežádoucí příhoda, která vede k trvalému přerušení infuze. Pokud je kdykoli pozorována toxicita stupně 5, bude načítání pozastaveno do dalšího přezkoumání. Pokud u 0 ze 3 pacientů dojde k DLT, další kohorta 3 pacientů bude zařazena na další dávkovou hladinu. Pokud u 1 ze 3 pacientů dojde k toxicitě omezující dávku, budou zařazeni další tři hodnotitelní pacienti na aktuální úrovni dávky.

Ke zvyšování dávky dochází, dokud není stanovena maximální tolerovaná dávka. MTD je definována jako dávka předcházející dávce, při které 2 ze 3 nebo 2 ze 6 pacientů zažije DLT.

Bezpečnost bude hodnocena pomocí vitálních funkcí (krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence a teplota), fyzikálních vyšetření, elektrokardiogramů (EKG), klinických laboratorních testů a sledování nežádoucích účinků. Laboratorní studie budou zahrnovat hematologii, chemii a analýzu moči na začátku, na konci období hospitalizace a 2 týdny a 6 týdnů po infuzi dávky 188Re-PTI-6D2. Pokud nedojde k hematologickému zotavení do 6. týdne, budou pacienti sledováni měsíčně až do hematologického zotavení. Kromě toho budou na začátku a 6 týdnů po infuzi provedeny testy funkce štítné žlázy; poté měsíčně až do zotavení (pokud nenastalo). Lidské anti-myší protilátky (HAMA) budou měřeny na začátku, 2 týdny a 6 týdnů po infuzi.

Biodistribuce 188Re-PTI-6D2 bude hodnocena zobrazením celého těla gama kamerou bezprostředně po infuzi (0 - 2 hodiny), za 2,5 - 5 hodin, za 6 - 8 hodin a 24 hodin po infuzi. Zobrazování celého těla 48 a 72 hodin po infuzi může být provedeno podle uvážení PI. Moč bude odebírána pro měření kumulativního vylučování radioaktivity až 48-72 hodin po infuzi (v závislosti na datu propuštění z nemocnice). Farmakokinetika mAb a radioaktivita budou stanoveny ze vzorků krve odebraných 48-72 hodin po infuzi (v závislosti na datu propuštění z nemocnice). Budou provedeny dozimetrické výpočty pro stanovení odhadovaných absorbovaných dávek záření na kritické orgány a na nádor.

Pacienti budou propuštěni ze studijní jednotky 48-72 hodin po infuzi 188Re-PTI-6D2 nebo později, jak je stanoveno na základě klinického úsudku zkoušejícího. Pacienti se budou muset vrátit na následné návštěvy po léčbě přibližně 2 a 6 týdnů (± dva dny) po infuzi kvůli monitorování bezpečnosti. Průběžné následné návštěvy budou pokračovat až do progrese onemocnění každé 4 týdny. Měření nádoru se provedou na začátku a všechny následné návštěvy za účelem posouzení odpovědi nádoru. U pacientů s nepřijatelnými nežádoucími účinky budou události sledovány až do vyřešení.