Escalação de Dose e Estudo de Segurança de 188Re-PTI-6D2 em Pacientes com Melanoma Metastático
Um estudo multicêntrico, aberto, fase I, escalonamento de dose e segurança de 188Re-PTI-6D2 em pacientes com melanoma metastático
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Pacientes com melanoma confirmado em Estágio III (irressecável) ou Estágio IV que atendem a todos os critérios de elegibilidade serão submetidos a exame físico completo e imagem basal do tumor para documentar as medições basais do tumor. Os pacientes terão permissão para fazer o check-in no centro de estudo na noite anterior à dosagem (Dia do Estudo 0) ou no dia da dosagem (Dia do Estudo 1) com base no critério dos investigadores principais (PIs). Todos os pacientes serão medicados e monitorados como pacientes internados durante o estudo.
Os pacientes receberão uma infusão intravenosa (IV) de 188Re-PTI-6D2. Os pacientes serão submetidos a varreduras gama em série em pontos de tempo especificados. Amostras de sangue serão obtidas antes da dosagem e em intervalos especificados para medições PK do mAb, bem como para medição da radioatividade sérica. A urina será coletada para medir a radioatividade excretada. Os pacientes serão monitorados de perto quanto à segurança durante toda a duração do estudo. Os pacientes permanecerão no centro de estudo por 48-72 horas após a infusão da dose radiomarcada para permitir tempo adequado para observação de segurança pós-tratamento e deterioração do rênio. Nenhum agente experimental ou comercial ou terapia diferente do agente do estudo pode ser administrado com a intenção de tratar a malignidade do paciente durante o período de tratamento hospitalar.
Após três pacientes avaliáveis terem sido acompanhados por um período mínimo de 2 a 6 semanas após a infusão de 188Re-PTI-6D2, o investigador principal e o monitor médico de PTI revisarão os dados de segurança dos pacientes no nível de dose atual. Se não houver evidência de toxicidade limitante da dose, a dose de 188Re-PTI-6D2 será aumentada para a próxima coorte de pacientes. O aumento da dose de 188Re-PTI-6D2 ocorrerá de acordo com o seguinte esquema de titulação:
Nível 1 = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg de anticorpo
Nível 2 = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg de anticorpo
Nível 3 = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg de anticorpo
Nível 4 = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg de anticorpo
Nível 5 = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg de anticorpo
Toxicidade dose-limitante será definida da seguinte forma: Toxicidade hematológica de Grau 4; ≥ Toxicidade não hematológica de Grau 3; ou qualquer evento adverso que resulte na descontinuação permanente da infusão. Se a qualquer momento for observada toxicidade de Grau 5, o acréscimo será suspenso até uma revisão mais aprofundada. Se 0 de 3 pacientes apresentarem DLT, a próxima coorte de 3 pacientes será incluída no próximo nível de dose. Se 1 em cada 3 pacientes apresentar toxicidade limitante da dose, outros três pacientes avaliáveis serão inscritos no nível de dose atual.
O escalonamento da dose ocorre até que a dose máxima tolerada seja determinada. O MTD é definido como a dose anterior à dose na qual 2 de 3 ou 2 de 6 pacientes experimentam DLT.
A segurança será avaliada por sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura), exames físicos, eletrocardiogramas (ECGs), testes laboratoriais clínicos e monitoramento de eventos adversos. Os estudos laboratoriais incluirão hematologia, química e urinálise na linha de base, no final do período de tratamento hospitalar e em 2 semanas e 6 semanas após a infusão da dose de 188Re-PTI-6D2. Se a recuperação hematológica não ocorrer até a 6ª semana, os pacientes serão acompanhados mensalmente até a recuperação hematológica. Além disso, testes de função da tireoide serão realizados no início e 6 semanas após a infusão; depois mensalmente até a recuperação (caso não tenha ocorrido). Os anticorpos humanos anti-murino (HAMA) serão medidos na linha de base, 2 semanas e 6 semanas após a infusão.
A biodistribuição de 188Re-PTI-6D2 será avaliada por imagens de corpo inteiro com uma câmera gama imediatamente após a infusão (0 - 2 horas), 2,5 - 5 horas, 6 - 8 horas e 24 horas após a infusão. Imagens de corpo inteiro em 48 e 72 horas após a infusão podem ser realizadas a critério do PI. A urina será coletada para medir a excreção cumulativa de radioatividade até 48-72 horas após a infusão (dependendo da data de alta hospitalar). A farmacocinética do mAb e a radioatividade serão determinadas a partir de amostras de sangue colhidas 48-72 horas após a infusão (dependendo da data de alta hospitalar). Cálculos de dosimetria serão realizados para determinar as doses de radiação absorvida estimadas para órgãos críticos e para o tumor.
Os pacientes terão alta da unidade de estudo 48-72 horas após a infusão com 188Re-PTI-6D2 ou mais tarde, conforme determinado pelo julgamento clínico do investigador. Os pacientes deverão retornar para visitas de acompanhamento pós-tratamento aproximadamente 2 e 6 semanas (± dois dias) após a infusão para monitoramento de segurança. As visitas de acompanhamento contínuo continuarão até a progressão da doença a cada 4 semanas. As medições do tumor serão realizadas na linha de base e em todas as visitas de acompanhamento para avaliar a resposta do tumor. Pacientes com eventos adversos inaceitáveis terão eventos acompanhados até a resolução.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Jerusalem, Israel
- Hadassah Hebrew University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter melanoma maligno confirmado histologicamente ou clinicamente em um dos seguintes estágios (de acordo com os critérios do American Joint Committee on Cancer de 2002: Apêndice C): doença de estágio III irressecável ou doença de estágio IV
- Os pacientes devem ter doença mensurável definida por pelo menos uma lesão-alvo ≥ 10 mm por tomografia computadorizada espiral ou ≥ 20 mm por técnicas convencionais
- Homens ou mulheres ≥ 18 anos de idade
- Status de desempenho de Karnofsky ≥ 60% (consulte o Apêndice D)
- Esperança de vida superior a três meses
- Falha em responder a outra terapia
- Pelo menos 4 semanas desde a quimioterapia ou radioterapia anterior e pelo menos uma semana desde a terapia com IL-2
- Os pacientes não devem ter disfunção significativa de órgãos e medulas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais de triagem: Leucócitos ≥ 3.000/mcL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL; Plaquetas ≥ 50.000/mcL; Bilirrubina total ≤ 2,0 × limite superior do normal (LSN); AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN ou ≤ 6 × LSN se houver metástases hepáticas; Creatinina ≤ 2,0 ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 se creatinina > 2,0
- Os pacientes devem ter triagem negativa de anticorpos humanos anti-murino (HAMA).
- Mulheres na pós-menopausa, fisicamente incapazes de ter filhos ou praticando um método aceitável de controle de natalidade. Métodos aceitáveis de controle de natalidade incluem esterilização cirúrgica, contraceptivos hormonais ou métodos de barreira dupla (preservativo ou diafragma com agente espermicida ou DIU). Se estiver praticando um método aceitável de controle de natalidade, um resultado negativo do teste de gravidez na urina foi obtido na visita de triagem
- Os pacientes devem ser capazes de entender os procedimentos do estudo e devem assinar um formulário de consentimento informado por escrito antes de entrar no estudo
- Os pacientes devem concordar em cumprir todos os procedimentos de tratamento e estar dispostos e aptos a permanecer na unidade do local do estudo por não menos que 48 horas após a infusão com 188Re-PTI-6D2 ou mais tarde, conforme determinado pelo julgamento clínico do investigador
Critério de exclusão:
- Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (terapia com IL-2 dentro de uma semana) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
- Pacientes que participaram de outro teste de medicamento em investigação ou teste terapêutico dentro de 30 dias da visita de triagem
- Pacientes com metástases cerebrais (devem ser confirmados por ressonância magnética com contraste dentro de 4 semanas após a entrada no estudo - uma tomografia computadorizada pode ser substituída por pacientes que não toleram o procedimento de ressonância magnética)
- Pacientes com qualquer doença ocular que, na opinião do PI, possa levar a uma barreira hematoencefálica prejudicada: por exemplo, descolamento grave da retina, melanoma ocular ou outro processo neoplásico ocular, ou doença inflamatória ocular
- Pacientes com exposição parenteral prévia a proteínas murinas ou história de alergia ou hipersensibilidade a anticorpos sob investigação ou aprovados
- Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao risco aumentado de infecções letais secundárias à terapia supressora da medula
- Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
- Pacientes que estão grávidas ou amamentando
- Pacientes que não desejam residir na unidade de estudo por um período mínimo de 48 horas após a infusão com 188Re-PTI-6D2 ou mais tarde, conforme determinado pelo julgamento clínico do investigador, ou cooperar totalmente com o investigador ou o pessoal do centro
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de 188Re-PTI-6D2 em pacientes com melanoma metastático
Prazo: Diária/Semanal/Mensal
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Diária/Semanal/Mensal
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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para determinar a segurança e tolerabilidade; toxicidades limitantes de dose; avaliar a atividade antitumoral; avaliar a resposta HAMA; e, para caracterizar ainda mais a farmacocinética, biodistribuição e dosimetria de 188Re-PTI-6D2
Prazo: Diário semanal mensal
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Diário semanal mensal
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PTI-6D2-B
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