Dosisescalatie en veiligheidsonderzoek van 188Re-PTI-6D2 bij patiënten met gemetastaseerd melanoom

Patiënten met bevestigd melanoom in stadium III (inoperabel) of stadium IV die aan alle geschiktheidscriteria voldoen, ondergaan een grondig lichamelijk onderzoek en basislijnbeeldvorming van de tumor om basislijntumormetingen te documenteren. Patiënten mogen naar het onderzoekscentrum inchecken op de avond voorafgaand aan de dosering (onderzoeksdag 0) of op de dag van toediening (onderzoeksdag 1) op basis van het oordeel van de hoofdonderzoekers (PI's). Alle patiënten zullen tijdens het onderzoek gedoseerd en gecontroleerd worden als intramurale patiënten.

Patiënten krijgen een intraveneuze (IV) infusie van 188Re-PTI-6D2. Patiënten ondergaan seriële gammascans op bepaalde tijdstippen. Voorafgaand aan de dosering en met gespecificeerde tussenpozen zullen bloedmonsters worden genomen voor PK-metingen van het mAb en voor het meten van serumradioactiviteit. Er wordt urine verzameld om de uitgescheiden radioactiviteit te meten. Patiënten zullen tijdens de duur van het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd op veiligheid. Patiënten zullen 48-72 uur na infusie van de radioactief gelabelde dosis in het studiecentrum blijven om voldoende tijd te hebben voor observatie van de veiligheid na de behandeling en rheniumverval. Er mogen geen andere onderzoeks- of commerciële middelen of therapieën dan het studiemiddel worden toegediend met de bedoeling de maligniteit van de patiënt te behandelen tijdens de intramurale behandelingsperiode.

Nadat drie evalueerbare patiënten zijn gevolgd gedurende minimaal 2-6 weken na 188Re-PTI-6D2-infusie, zullen de hoofdonderzoeker en de PTI Medical Monitor de veiligheidsgegevens voor patiënten bij het huidige dosisniveau beoordelen. Als er geen bewijs is van een dosisbeperkende toxiciteit, zal de dosis 188Re-PTI-6D2 worden verhoogd voor het volgende patiëntencohort. Dosisescalatie van 188Re-PTI-6D2 vindt plaats volgens het volgende titratieschema:

Niveau 1 = 20-30 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg antilichaam

Niveau 2 = 40-60 mCi 188Re-PTI-6D2 / 10 - 50 mg antilichaam

Niveau 3 = 75-100 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antilichaam

Niveau 4 = 125-150 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antilichaam

Niveau 5 = 175-200 mCi 188Re-PTI-6D2 / 50 - 100 mg antilichaam

Dosisbeperkende toxiciteit wordt als volgt gedefinieerd: graad 4 hematologische toxiciteit; ≥ Graad 3 niet-hematologische toxiciteit; of enige bijwerking die resulteert in het permanent stopzetten van de infusie. Als op enig moment Graad 5-toxiciteit wordt waargenomen, wordt de opbouw opgeschort tot nader onderzoek. Als 0 van de 3 patiënten DLT ervaren, wordt het volgende cohort van 3 patiënten ingeschreven op het volgende dosisniveau. Als 1 op de 3 patiënten een dosisbeperkende toxiciteit ervaart, worden nog eens drie evalueerbare patiënten ingeschreven op het huidige dosisniveau.

Dosisescalatie vindt plaats totdat de maximaal getolereerde dosis is bepaald. De MTD wordt gedefinieerd als de dosis voorafgaand aan de dosis waarbij 2 van de 3 of 2 van de 6 patiënten DLT ervaren.

De veiligheid wordt beoordeeld aan de hand van vitale functies (bloeddruk, hartslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur), lichamelijk onderzoek, elektrocardiogrammen (EKG's), klinische laboratoriumtests en monitoring van ongewenste voorvallen. Laboratoriumonderzoeken omvatten hematologie, chemie en urineonderzoek bij baseline, aan het einde van de intramurale behandelingsperiode en 2 weken en 6 weken na de infusie van de dosis 188Re-PTI-6D2. Als hematologisch herstel niet is opgetreden in week 6, zullen patiënten maandelijks worden gecontroleerd tot hematologisch herstel. Daarnaast zullen schildklierfunctietesten worden uitgevoerd bij aanvang en 6 weken na infusie; daarna maandelijks tot herstel (indien niet opgetreden). Menselijke anti-muriene antilichamen (HAMA) zullen worden gemeten bij baseline, 2 weken en 6 weken na infusie.

De biodistributie van 188Re-PTI-6D2 wordt beoordeeld door middel van beeldvorming van het hele lichaam met een gammacamera onmiddellijk na infusie (0 - 2 uur), 2,5 - 5 uur, 6 - 8 uur en 24 uur na infusie. Beeldvorming van het hele lichaam 48 en 72 uur na de infusie kan worden uitgevoerd naar goeddunken van de PI. Er zal urine worden verzameld om de cumulatieve excretie van radioactiviteit te meten tot 48-72 uur na de infusie (afhankelijk van de ontslagdatum uit het ziekenhuis). De farmacokinetiek van het mAb en de radioactiviteit zullen worden bepaald aan de hand van bloedmonsters die tot en met 48-72 uur na de infusie worden genomen (afhankelijk van de ontslagdatum uit het ziekenhuis). Er zullen dosimetrieberekeningen worden uitgevoerd om de geschatte geabsorbeerde stralingsdoses voor kritieke organen en voor tumoren te bepalen.

Patiënten worden 48-72 uur na infusie met 188Re-PTI-6D2 of later uit de onderzoekseenheid ontslagen, zoals bepaald door het klinisch oordeel van de onderzoeker. Patiënten moeten ongeveer 2 en 6 weken (± twee dagen) na de infusie terugkomen voor follow-upbezoeken na de behandeling voor veiligheidscontrole. Lopende vervolgbezoeken zullen doorgaan tot ziekteprogressie om de 4 weken. Tumormetingen zullen worden uitgevoerd bij aanvang en bij alle vervolgbezoeken om de tumorrespons te beoordelen. Bij patiënten met onaanvaardbare bijwerkingen worden de gebeurtenissen gevolgd totdat ze zijn opgelost.